ケロイドと肥厚性瘢痕の形成メカニズム

「保護的」な生理的炎症の発現に必要な成分が欠乏すると、このプロセスが長期化し、「不十分」なレベルにまで悪化する可能性があります。免疫力の低下、内分泌疾患、その他の素因を背景に、二次感染が加わると、炎症プロセスが慢性化し、真皮結合組織の再生不全、結合組織の高分子成分の不均衡な蓄積、そしてケロイドや肥厚性瘢痕の形成につながります。これらはしばしば病的瘢痕群に統合されます。特に熱傷や化学熱傷による広範囲の深部損傷は、皮膚付属器の部分的な破壊を伴い、病的瘢痕の出現という点で最も危険なものの一つです。この種の損傷では、基底膜や基底角化細胞の断片さえも欠損しているため、修復プロセスは複雑になります。このような損傷は、IIIa度およびIIIb度の火傷、例えばタトゥー除去後などの深部外科的皮膚剥離、軍事行動中、家庭、職場での負傷で発生します。これらの場合、上皮化は遅く、主に毛包や皮脂腺、汗腺の残存物である上皮細胞が保存されているためです。さらに、このような損傷は、身体全体の反応性、局所免疫力の低下を招き、二次感染を伴うことがよくあります。通常の炎症反応は、皮膚欠損の深化、創傷部への分解産物およびフリーラジカルの蓄積を伴う、長期にわたる交代性炎症へと変化します。真皮中間層よりも深い損傷では、毛包さえも実質的に保存されていません。損傷範囲が広く、二次感染の付加と多数の破壊組織の存在による長期炎症を伴う場合、必ず二次治癒します。さらに、このような損傷は自然に治癒しないことが多く、自己皮膚形成術（Autodermoplasty）が必要となる。広い創傷面の治癒は遅く、肉芽形成と十分な炎症レベルを超えた長期的な炎症反応を伴う。長期にわたる炎症過程の結果として生じる低酸素症と微小循環障害は、創傷部に皮膚デトリタスと炎症メディエーターの蓄積につながる。組織崩壊産物（自己抗原）は線維形成の生物学的刺激因子として作用し、このシステムの不均衡を引き起こし、高代謝を特徴とする多数の線維芽細胞の形成につながる。さらに、破壊された毛細血管の周皮細胞は線維芽細胞へと変化する。病理学的過程の部位における機能的に活性な線維芽細胞の蓄積は、瘢痕組織のさらなる変化の性質を決定する。微小循環障害のために、新鮮なマクロファージは炎症部位への侵入を停止し、コラーゲナーゼを活発に合成します。これにより、コラーゲン蓄積の前提条件が整います。これらすべてが、結合組織の高分子成分、特に線維性コラーゲン、フィブロネクチン、ヒアルロン酸、硫酸化グリコサミノグリカンの不均衡な成長と過剰な形成につながります。そして、結合水の含有量が増加します。さらに、コラーゲン繊維の形態変化に加えて、軟骨組織のII型コラーゲンと骨組織および腱のI型コラーゲンに特徴的な三官能性横方向ピリジノリン架橋の発現が見られます。慢性炎症に伴う酸化ストレスは、代謝の増加を伴う線維芽細胞の合成および増殖活性の刺激を引き起こす追加の局所誘発因子となり、真皮の結合組織の再生異常とケロイドの形成を引き起こします。

したがって、上記のすべての要因が創傷における不十分な炎症反応を引き起こし、促進します。病的な結合組織の増殖は、代謝が活発で機能的に活性な細胞要素、分化していない線維芽細胞系列の若い細胞、および機能的に活性な巨大な病的な線維芽細胞の間で蔓延しています。非定型コラーゲンと形質転換成長因子ベータの高レベルの合成。肥厚性瘢痕およびケロイド瘢痕では、コラーゲナーゼの欠如により、コラーゲンの形成が崩壊よりも優先され、その結果、強力な線維症が発生します。アスコルビン酸、微量元素（亜鉛、銅、鉄、コバルト、カリウム、マグネシウム）、酸素の欠乏は、不利な局所的背景を補い、長期的な炎症プロセスを促進し、創傷治癒を悪化させます。

病的瘢痕の形成メカニズムを説明する上記の病因的機序に加えて、例えば自己免疫プロセスなど、まだ十分に研究されていない機序も存在します。近年、高感度固相酵素免疫測定法を用いて、炎症メディエーターおよび様々な種類のコラーゲンに対する天然自己抗体が発見されており、これは瘢痕組織の急速な増殖と病的瘢痕の形成に自己免疫プロセスが関与していることを示唆している可能性があります。

非生理的な傷跡の出現に関する既知の局所的原因を要約すると、一般的な原因についても詳しく説明する必要があります。

ケロイドの形成につながる一般的な原因。

内分泌系の機能不全。副腎皮質の機能状態は非常に重要です。ケロイド瘢痕はストレスが原因で発生することがよくあります。コルチコステロイドはストレスホルモンであり、細胞、特に線維芽細胞の有糸分裂および合成活動を阻害する一方で、分化を促進することで瘢痕組織の形成を阻害し、創傷における炎症反応を長引かせることが知られています。長期にわたるストレスによる副腎皮質の枯渇は、下垂体の副腎皮質刺激ホルモンであるコルチコステロイドの欠乏、線維形成の増加、そして瘢痕の体積増加につながります。

甲状腺ホルモン、ミネラルコルチコイド、アンドロゲン、成長ホルモン、アナボリックステロイドは、結合組織を刺激し、細胞の有糸分裂および増殖活性を高め、コラーゲンの形成と肉芽組織の形成を促進します。血中の過剰な遊離テストステロンは、α-還元酵素の影響を受けてジヒドロテストステロンに変換され、脂腺上皮細胞や真皮線維芽細胞の受容体に結合し、それらの増殖、有糸分裂、および合成活性を引き起こします。これらのホルモンの増加は、ケロイドの成長を促進する要因となる可能性があります。

エストロゲン欠乏は、修復プロセスとコラーゲン形成の弱体化により慢性炎症の一因となります。

全体的な反応性の低減

慢性疾患やストレスによる全身免疫および局所免疫の低下は、白血球およびマクロファージの貪食機能の低下、免疫グロブリン産生の低下につながります。その結果、損傷部位における崩壊産物、フリーラジカル、感染性因子の蓄積、微小循環の悪化、低酸素症が引き起こされ、これらは長期にわたる炎症プロセスの発症に大きく影響します。

中枢神経系の調節機能の障害。

その結果、長期にわたる炎症に寄与するすべての一般的な原因は、創傷における好ましくないプロセスの発達につながり、線維芽細胞の数の増加、代謝、合成、増殖活動の増加を伴う線維芽細胞のさまざまな集団の出現を促進し、その結果、線維形成の増加と長期化につながります。

ケロイドと肥厚性瘢痕の生化学

ケロイド瘢痕の主要部分は、線維状タンパク質（トロポコラーゲン分子）から構成されるコラーゲン繊維で構成されています。ケロイドにおけるコラーゲン合成は、正常皮膚の約20倍、肥厚性瘢痕の約8倍であることが知られています。若いケロイド瘢痕ではIII型コラーゲン含有量が減少していますが、古い瘢痕ではこの指標は肥厚性瘢痕と同じです。ケロイドコラーゲン中のピリジン架橋の平均含有量は、肥厚性瘢痕コラーゲンの2倍です。若い肥厚性瘢痕では、受傷後7年以内にコラーゲンβ鎖含有量が増加し、正常皮膚の値に近づきますが、ケロイド瘢痕ではそのような減少は認められません。

ケロイド瘢痕には、通常の皮膚の4倍のカルシウム、多量のヒアルロン酸、そして結合組織の未熟さを示す兆候の一つであるコンドロイチン硫酸が含まれています。近年の研究では、ケロイド瘢痕およびケロイド瘢痕患者の血液中に、TGF-β（複数の分子（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）からなる）が多量に含まれていることが示されています。TGF-βは細胞の増殖、分化を活性化し、細胞外マトリックスの産生を刺激します。

瘢痕組織は主にコラーゲン繊維で構成されており、コラーゲンの分解は組織コラーゲナーゼと呼ばれる高度に特殊化した酵素によって引き起こされるため、瘢痕の外観はコラーゲナーゼの活性とコラーゲン-コラーゲナーゼ比に大きく左右されます。

線維芽細胞とマクロファージによって産生されるコラーゲナーゼはコラーゲンを分解しますが、生成されたペプチドは線維芽細胞における新たなコラーゲン合成を促進します。その結果、コラーゲンとコラーゲナーゼの比率はコラーゲンに有利に変化します。この場合、微小循環障害によって新しいマクロファージが炎症部位に侵入できなくなり、古いマクロファージがコラーゲナーゼを分泌する能力を失うと、コラーゲン蓄積の真の前提条件が生まれます。このような場合の線維組織の形成は、通常の瘢痕とは異なる経路を辿ります。病的に機能的に活性な線維芽細胞の活動は、結合組織の高分子成分、特にコラーゲン、フィブロネクチン、ヒアルロン酸、硫酸化グリコサミノグリカンの過剰な蓄積をもたらします。結果として生じた瘢痕組織における微小循環の特殊性は、これらの分子に関連する大量の水の蓄積に寄与し、これらが相まってケロイドまたは肥厚性瘢痕の臨床像を形成します。

肥厚性瘢痕は、ケロイド瘢痕と共通のグループにまとめられることがよくあります。これは、どちらのタイプも線維組織の過剰な形成を特徴とし、微小循環障害、低酸素症、二次感染、局所免疫反応の低下の結果として発生し、最終的には炎症反応の長期化と、適切な生理的炎症から不十分な炎症への移行につながるためです。一部の患者では内分泌障害が認められます。これら2種類の瘢痕の臨床的および形態学的所見には多くの共通点がありますが、大きな違いもあります。肥厚性瘢痕とケロイド瘢痕の生化学的特徴も、特にコラーゲン代謝において異なり、そのため肥厚性瘢痕は瘢痕の分類においてケロイド瘢痕と生理的瘢痕の中間的な位置を占めていると言えます。