胆汁うっ滞 - 病態

胆石や胆管狭窄による機械的閉塞に起因する胆汁うっ滞の病態は明らかです。薬物、ホルモン、敗血症は肝細胞の細胞骨格と膜に損傷を引き起こします。

ご存知のとおり、胆汁の形成プロセスには、次のようなエネルギー依存の輸送プロセスが含まれます。

• 肝細胞による胆汁成分（胆汁酸、有機イオン、無機イオン）の捕捉。
• 類洞膜を通過して肝細胞へ移行する。
• 毛細管膜を通って毛細胆管へ排泄されます。

胆汁成分の輸送は、洞膜と毛細管膜の特殊なキャリアタンパク質の正常な機能に依存します。

肝内胆汁うっ滞の発症は、輸送機構の障害に基づいています。

• 病因の影響による輸送タンパク質の合成またはその機能の破壊。
• 肝細胞膜および胆管の透過性障害;
• 尿細管の完全性の侵害。

肝外胆汁うっ滞では、胆汁の流出の阻害と胆管内の圧力の上昇が主な原因です。

これらのプロセスの結果として、胆汁うっ滞が発生し、胆汁成分が過剰に血液中に流入する可能性があります。

膜流動性およびNa ⁺、K ⁺ -ATPase活性の変化は、胆汁うっ滞の発現を伴うことがあります。エチニルエストラジオールは類洞の細胞膜の流動性を低下させます。ラットを用いた実験では、膜流動性に影響を与えるメチル基供与体であるS-アデノシルメチオニンの投与により、エチニルエストラジオールの作用を阻害できることが示されています。大腸菌エンドトキシンはNa⁺、K ⁺ -ATPase活性を阻害しますが、これはエチニルエストラジオールと同様の作用を示すと考えられます。

毛細管膜の完全性は、マイクロフィラメント（毛細管の緊張と収縮を担う）またはタイトジャンクションの損傷によって損なわれる可能性があります。ファロイジンの影響による胆汁うっ滞は、アクチンマイクロフィラメントの脱重合によって引き起こされます。クロルプロマジンもアクチンの重合に影響を及ぼします。サイトカラシンBとアンドロゲンはマイクロフィラメントに損傷を与え、毛細管の収縮力を低下させます。タイトジャンクションの破裂（エストロゲンとファロイジンの影響による）は、肝細胞間の分離障壁の消失、血流から毛細管への大きな分子の直接流入、溶解した胆汁物質の血中への逆流につながります。同じ薬剤が胆汁生成の複数のメカニズムに影響を及ぼす可能性があることに注意する必要があります。

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胆汁うっ滞の考えられる細胞メカニズム

脂質組成/膜流動性	彼らは変化している
Na +、 K + -ATPase/その他の輸送タンパク質	抑制された
細胞骨格	崩壊している
尿細管（膜、タイトジャンクション）の完全性	違反です

小胞輸送は微小管に依存しており、その構造はコルヒチンおよびクロルプロマジンによって阻害される可能性があります。胆汁酸の尿細管への排泄不足、あるいは尿細管からの漏出は、胆汁酸依存性の胆汁流を阻害します。この阻害は、胆汁酸の腸肝循環の阻害によっても促進されます。シクロスポリンAは、毛細管膜におけるATP依存性胆汁酸輸送タンパク質を阻害します。

炎症や上皮の破壊によって引き起こされる胆管損傷では、胆汁流の変化が観察されますが、これらの変化は一次性ではなく二次性です。胆管上皮細胞の膜透過性伝導性調節因子の異常が嚢胞性線維症に及ぼす影響については、さらなる研究が必要です。原発性硬化性胆管炎では、遺伝子変異は対照群と同程度にしか認められません。

胆汁うっ滞において蓄積する胆汁酸の中には、細胞を損傷し、胆汁うっ滞を悪化させるものがあります。毒性の低い胆汁酸（タウロウルソデオキシコール酸）の投与は保護効果をもたらします。ラットの肝細胞を疎水性胆汁酸（タウロケノデオキシコール酸）に曝露すると、ミトコンドリア内で酸素フリーラジカルの生成が観察されます。胆汁酸の毛細管輸送タンパク質が基底外側膜へ移行することで肝細胞への損傷が軽減され、その結果、肝細胞の極性と胆汁酸輸送の方向が変化し、細胞質への胆汁酸の蓄積が抑制されます。

胆汁うっ滞の病理形態学

いくつかの変化は胆汁うっ滞によって直接引き起こされ、その持続期間に依存します。胆汁うっ滞を伴う特定の疾患に特徴的な形態学的変化については、対応する章で説明します。

肉眼的に見ると、胆汁うっ滞の肝臓は腫大し、緑色を呈し、縁は丸みを帯びています。進行期には、表面に結節が観察されます。

光学顕微鏡検査では、肝細胞、クッファー細胞、および第3ゾーン尿細管において顕著なビリルビン停滞が認められる。肝細胞の「羽毛状」ジストロフィー（胆汁酸の蓄積に起因すると思われる）や、単核細胞の集塊に囲まれた泡状細胞が認められる場合がある。肝細胞壊死、再生、結節性過形成は軽度に認められる。

第1門脈管では、胆汁酸の細胞分裂促進作用により胆管の増殖が認められる。肝細胞は胆管細胞へと分化し、基底膜を形成する。胆管細胞による胆汁成分の再吸収は、微小石の形成を伴うことがある。

胆管閉塞の場合、肝細胞の変化は非常に急速に進行します。胆汁うっ滞の兆候は36時間後に検出されます。最初は胆管の増殖が観察され、その後門脈の線維化が進行します。約2週間後には、肝臓の変化の程度は胆汁うっ滞の持続期間に依存しなくなります。胆汁湖は、小葉間胆管の破裂に相当します。

上行性細菌性胆管炎では、胆管と洞内に多形核白血球のクラスターが見られます。

線維化はゾーン1で進行します。胆汁うっ滞が解消すると、線維化は逆方向に進行します。ゾーン1の線維化が拡大し、隣接するゾーンの線維化領域が融合すると、結合組織の輪状のゾーン3が出現します。肝静脈と門脈の関係は、疾患の初期段階では変化しませんが、胆汁性肝硬変では破綻します。胆管周囲の線維化が持続すると、胆管の不可逆的な消失につながる可能性があります。

ゾーン1の浮腫と炎症は、胆汁リンパ逆流およびロイコトリエンの形成と関連しています。マロリー小体も形成されることがあります。門脈周囲肝細胞をオルセインで染色すると、銅結合タンパク質が検出されます。

HLAクラスI抗原は通常、肝細胞上に発現しています。肝細胞上のHLAクラスII抗原の発現に関する報告は矛盾しています。これらの抗原は健康な小児の肝細胞表面には存在しませんが、原発性硬化性胆管炎および自己免疫性肝疾患の一部の患者では検出されます。

胆汁うっ滞が長期化すると、胆汁性肝硬変が発症します。門脈域の線維組織が融合し、小葉の大きさが縮小します。門脈と肝中心部は橋状の線維化によって繋がれ、肝細胞の結節性再生が進行します。胆道閉塞を伴うと、真性肝硬変に至ることは稀です。膵頭癌による胆管の完全圧迫により、結節性再生が進行する前に患者は死亡します。部分的な胆道閉塞を伴う胆汁性肝硬変は、胆管狭窄と原発性硬化性胆管炎を伴って発症します。

胆汁性肝硬変では、肝臓は他の種類の肝硬変よりも大きくなり、より濃い緑色を呈します。肝臓表面の結節は明瞭に境界が明瞭で（虫食い状ではなく）、胆汁うっ滞が解消するにつれて、門脈線維化と胆汁貯留は徐々に消失します。

胆管の電子顕微鏡的変化は非特異的であり、拡張、浮腫、肥厚および屈曲、微絨毛の消失などが認められる。ゴルジ体の空胞化、小胞体の肥大、そしてタンパク質と結合した銅を含むリソソームの増殖が観察される。胆汁を含んだ細管周囲の小胞は、光学顕微鏡下で肝細胞に「羽毛状」の外観を与える。

上記の変化はすべて非特異的であり、胆汁うっ滞の病因に依存しません。

胆汁うっ滞における他の臓器の変化

脾臓は網内系細胞の肥大と単核細胞の増加により腫大し、硬化します。門脈圧亢進症は肝硬変の後期に発症します。

腸内容物は膨大で、脂肪のような外観を呈します。胆管が完全に閉塞している場合は、便の変色が観察されます。

腎臓は浮腫を呈し、胆汁による染色がみられる。遠位尿細管および集合管にはビリルビンを含む円柱が認められる。円柱には細胞が多数浸潤し、尿細管上皮は破壊されている。浮腫および結合組織の炎症性浸潤が認められる。瘢痕形成は認められない。

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