動物における変形性関節症の実験的モデリング

K.R.N. プリツカー（1994）のような動物における任意の疾患の実験モデルを定義し、「継承があった動物の均質な群、自然に取得されたまたは実験的に誘導された生物学的プロセスは、ヒトにおける疾患と類似の1つのまたはいくつかのパラメータことが、科学的な研究の対象です。」変形性関節症の動物モデルは、彼らがまたは開始する様々なリスク要因が適用される治療対策を評価するだけでなく、これらの変化の出現に貢献する方法を決定するために関節組織の構造変化の進化を研究するために有用です。その忘れてはならない、変形性関節症疾患のないつの組織- -軟骨および軟骨下骨、滑膜、半月板、靱帯、関節周囲の筋肉や外部と関節包の内側の両方に位置する求心性神経終末を含む全ての罹患関節組織、。動物モデルでの薬理学的薬剤の継続的な研究では、関節軟骨に及ぼす影響に主に焦点を当てます。関節の痛み-実験モデルでは、ヒトにおける変形性関節症の主な症状を評価することは不可能です。アカウントに開発し、変形性関節症の進行に貢献する重要な要素の数を取ることはありません動物における変形性関節症のシミュレーションで同時に（例えば、身体、弱関節周囲の筋肉や他の垂直位置。）。

もちろん、この疾患の最も明白なモデルは、ヒト変形性関節症の変化と最も類似しているモデルである。動物における骨関節症の最も興味深いモデルは、DMOAD（疾患修飾性OA薬）の有効性の研究の観点から提示されている。このグループの多くの薬物が、実験的に誘発された、または自発的な変形性関節症の進行を動物において予防または遅延させるという事実にもかかわらず、ヒトにおけるそれらの効果を研究すると、それらはすべて無効であることが判明した。

動物の変形性関節症のモデル

モデリング機構	動物の種類	誘発因子/因子	ソース
自発性変形性関節症	モルモット	年齢/体重増加	Bendele AM et al。、1989
	マウスSTR / ORT、STR / INS	遺伝的素因	Gupta EPら、1993 Dunham J. Et al。、1989 Dunham J. Et al。、1990
	黒マウスC57	遺伝的素因	OkabeT。、1989 StabescyR。et al。、1993 Takahama A. 1990 van der Kraan PM et al。、1990
	マウス	コラーゲンII変異	ガロファロス。etal。、1991
	マウス	コラーゲンIX変異	中堅。etal、1993
	犬	股関節形成異常	SmaleG。etal。、1995
	霊長類	遺伝的素因	Alexander CJ、1994 Carlson CS et al。、1994 ChateauvertJ.M。etal。、1990
化学的に誘発された変形性関節症	ニワトリ	ヨードアセテート/ s *	Kalbhen DA、1987
	ウサギ	パパイン/ s	MarcelonG。et al。、1976 CoulaisY。et al。、1983 CoulaisY。et al。、1984
	モルモット	パパイン/ s	TanakaH。et al。、1992
	犬	キモパパイン/ s	Leipold HR et al。、1989
	マウス	パパイン/ s	Van der Kraan PMら、1989年
	マウス	コラゲナーゼin / with	Van der Kraan PMら、1989年
	マウス	TGF-R w / s	Van den Berg WB。1995年
	ウサギ	高張NaCl溶液	VasilevV。etal .. 1992
物理的（外科的）誘導ロービング変形性関節症	犬	前十字靱帯の交差（片側）	Marshall JL et al。、1971 Brandt KD、1994
	犬	前十字靱帯の交差（両側）	マーシャルKW。Chan AD、1996
	ウサギ	十字前十字靱帯	Christensen SB、1983年VignonE。etal。、1991
	羊	Meniskectomy	Ghosh P. Et al。、1993
	ウサギ	Meniskectomy	FamA.G. Et al。、1995 Moskowitz RW、Goldberg VM、1987
	モルモット	Meniskectomy	Bendele AM、1987
	モルモット	筋切除術	ArseverC.L、BoleG.G。、1986年LaytonM.W。et al。、1987 Dedrick DK et al。、1991
	ウサギ	膝蓋骨の挫傷	OegemaT.RJ、et al。、1993 MazieresB。etal。、1990
	ウサギ	固定化	Langenskiold A.ら、1979 Videman、1982、1982
	犬	固定化	Howell DSら、1992 Ratcliffe A.ら、1994 PalmoskiM。、Brandt KD、1981
	犬	前十字靱帯のその後の交差を伴う脱力	VilenskyJA et al。、1994

* in / s - 関節内に。

骨関節症の物理的および化学的に誘発されたモデルは、現在、非常に一般的であるが、むしろ、特発性のものよりもヒトの二次的な変形性関節症で観察される過程を反映する。それらに代わるものは、二足歩行している霊長類および四足動物における自発的変形性関節症のモデルである。

いくつかの著者は、一般的に動物の変形性関節症のモデリングについて非常に懐疑的です。したがって、MEJ Billingham（1998）によれば、変形性関節症改変薬の発見のためのモデルの使用は、「...高価な冒険」である。

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自発性変形性関節症のモデル

事実、すべての近交系のマウスは、様々な重症度および局在性の骨関節症を発症する。STR / ORTおよびSTR / INSマウスにおいて、骨関節炎の最も高い発生率および最も重篤な疾患の経過が観察される。STR / ORTマウスのうち、この疾患はより一般的であり、男性よりも女性よりも重篤である。関節軟骨への主要な損傷は、脛骨プレートの内側部分に発生する。これは、膝蓋骨の軟骨の変化の出現が混合先行することを仮定した、しかしRG Evansら（1994）およびS.コリンズら（1994）は、このラインの軟骨損傷の全てのマウスは、11ヶ月までに開発が、全く変位膝蓋骨を検出していないことがわかっ。同じ著者は、しばしば、このモデルにおける変形性関節症の病因におけるこれらの変化の優先度を示し、影響を受けた膝関節の周りの腱および靭帯の軟骨細胞、骨芽細胞化生が先行マウスSTR / ORT株における関節軟骨の変化することを見出しました。靭帯および腱の主要石灰化は、関節構造に機械的圧力を変化させることが可能であり、関節軟骨におけるさらなる変化は、関節の通常の負荷を維持しようとする試みを反映します。軟骨の変性軟骨下硬化症は、後に表示されますSTR / ORTラインとSTR / INSマウスにおける軟骨下骨の変化に先行モルモットとマカクを、使用したモデルとは対照的に。

変形性関節症のこのモデルの利点は、試験薬理学的物質の最小限の支出を必要とする動物の小さいサイズである。しかし、マウスの生化学的、病理組織学的軟骨分析は困難であるため、その大きさも欠点である。

研究А.М. Bendele、JE Hulman（1988）、A.M。ベンデルら（1989）と同様に、SCR Meacockら（1990）は、モルモットにおける自発的な変形性関節症の自然史の研究に捧げ、この疾患モデルに興味を強化しました。13カ月齢以来、Dunkin Hurtley系統のオスのモルモットはすべて、関節軟骨の変性を有する。女性の同様の変化はやや遅れて現れ、より軽度の特徴である。1年の年齢では、大腿骨の内側顆および脛骨のプレートに関節軟骨の完全な喪失が観察される。体重増加海洋svinokliniiダンキンHurtley未満900グラムに、疾患および体重減少を悪化させると変形性関節症の進行を改善します。8週齢では、軟骨下骨の変化がこのモデルで既に観察されている。後者は軟骨の損傷に先行する。膝関節の十字靱帯の変化は、骨組織のリモデリングを加速することができる。

アカゲザルおよびカニクイザルで自発性変形性関節症が発症する。変形性関節症の実験モデルを作成するために使用される他の動物と比較して、霊長類が非常に重要な利点を二足歩行します。この病気は中年の人に発症する。初期の組織学的所見は、軟骨下骨の肥厚であり、続いて、軟骨骨の内側プレートにおける関節軟骨の断片化である。後に、側板がプロセスに関与する。軟骨軟骨の変性は、軟骨下骨の厚さが400μmに達した後にのみ始まることが注目される。マカクにおける変形性関節症の罹患率および重症度の増加は年齢とともに起こるが、これらのパラメータは性別および体重に影響されない。今まで、霊長類における変形性関節症のモデルは、DMOADの有効性を研究するためには使用されていなかった。

物理的（外科的）に誘発された変形性関節症のモデル

膝の外科的に誘発される弛緩に基づいて、変形性関節症のモデル、それらの上に機械的圧力を変え、最も一般的に犬やウサギで使用。最も広く使用されているモデルは、犬における十字靱帯の交差部である。十字靭帯の切除および内側側副靱帯又はなしで、部分的または全体的な半月板切除、外科涙液メニスカスとの交点によって操作を使用して変形性関節症のウサギの外科用モデルを作成する場合。モルモットは、十二指腸および側副靭帯を横切ることによってつくられる骨関節炎の外科的モデル、部分的な半月板切除術を記載している。モルモットでの部分半月板切除は2週間と6週間以内に関節軟骨の変性の過剰のための骨棘の形成につながります。

最近まで軟骨の潰瘍が存在しない場合に懐疑的な前十字靱帯、およびヒトで変形性関節症で観察された疾患の重要な進行を横断後に発症犬の変形性関節症のモデル。JLマーシャル、およびS. - E.オルソン（1971）直後、手術後2年後のイヌにおける膝関節の組織の変化はほとんどありません登録と異なることがわかりました。著者らは、機械的要因（例えば、関節包及び骨棘の形成、線維症）は膝関節手術後の無秩序な安定化及び関節軟骨の破壊の更なる進行を防ぐことを示唆しました。このモデルは、変形性関節症のモデルではなく、軟骨の損傷および修復のモデルとみなされることも示唆された。しかし、より長い前十字靭帯の交差によって不安定化膝の組織の変化のダイナミクスを研究しているKDブラントら（1991）によって行われた研究の結果は、以前の著者らの仮定を否定しました。

S.A. McDevittら（1973、1977）十字靱帯を横断後の最初の日には、関節軟骨の軟骨細胞によってプロテオグリカン合成を増加させることを見出しました。生化学的、代謝的及び組織学的変化は、その中に変形性関節症におけるものに対応するが、膝関節軟骨厚さの外科的不安定性の誘導後64週の間、通常よりも高かったです。この軟骨の肥厚は、プロテオグリカンの合成の増加および関節軟骨におけるそれらの高濃度と関連していた。磁気共鳴イメージング（MPT）を使用して、MEアダムス及びKDブラント（1991）は、将来における36ヶ月間維持十字靱帯、軟骨肥大を横断した後、軟骨の進行性の損失があることを示したので、欠け関節面のはるかに45ヶ月後軟骨。操作54カ月後の軟骨の形態学的検査により、MRIの結果が確認された。従って、M. アダムスとKDブラント（1991）犬の膝関節の外科的に誘発される不安定性は、OAのモデルと見なすことができることを示しました。

関節軟骨の肥大修復の現象は、上記の犬の変形性関節症のモデルによってよく説明されている。しかしながら、この現象はそれだけではないことが知られている。本質的に修復的であった関節軟骨の肥大は、変形性関節症の患者EGL Bywaters（1937年）、およびLC Johnsonに最初に記載された。また、変形性関節症の他のモデルで検出された - 部分的半月板切除（ヴィニョンE.ら、1983）後にウサギにおいて、アカゲザル軟骨肥大を自発的に発症します。

病因の日付の記述は、主に軟骨の進行「損失」に焦点を当てたが、著者は、多くの場合、その肥厚と恒常性相は、変形性関節症の安定化に対応プロテオグリカンの合成の増加を、見落としています。この段階の間、軟骨の修復は、その損失を補償し、関節を機能的な状態で長期間維持することができる。しかし、修復組織は、多くの場合、正常な軟骨細胞マトリックス組成物を維持し、プロテオグリカンの合成を減少させることができないことにつながり、それが健康な関節軟骨と同様にその義務の機械的ストレスに対処することはできません。変形性関節症の最終段階が進行する。

シャルコー関節症の研究では、神経性外科的に誘発される変形性関節症のシミュレーション方法を加速するためにリードしてきました。シャルコー関節症は、重度の関節破壊、関節「マウス」によって特徴付けられる関節への滲出、靭帯の不安定性、関節内の新たな骨および軟骨の形成です。シャルコー関節症（神経性）の病因の一般的な概念は、中枢神経系（CNS）において、固有受容、および侵害受容器の手足からの感知信号を遮断されます。手術や切除の前に犬の前十字靭帯の交差によって誘発される変形性関節症の進行を加速するためにgangliyektomiyu神経が手術後の最初の週ですでに軟骨びらんの出現につながる共同し、支配操作します。興味深いことに、新しいDMOADのジアセレインは（神経学的に無傷で）ゆっくりと進行する変形性関節症モデルで使用される場合に有効であることが判明したが、神経性の変形性関節症の加速試験薬で効果がなかったです。

結論としては、疾病の正確なメカニズムの病因および病原性は、これまで解明されていないので、完全にヒトにおける変形性関節症および変形性関節症の実験モデルの同一性を評価することは不可能であることに留意すべきです。先に述べたように、動物に変形性関節症の実験モデルを使用しての主な目的は、主のため、新薬の有効性を評価するためにそれらを使用することで、「病気を修正します。」動物の治療の結果は、ヒトにおける実験的薬剤の結果と一致するどの可能性も決定することができません。NSドハティら（1998）は、様々な神経伝達物質の病理学のさまざまな開発の面では、変形性関節症のモデル化のために使用される動物の種類との間に有意な違いに焦点を当てた受容体、酵素、人に動物に使用される新薬の治療活性の偏った外挿につながります。一例は、げっ歯類における炎症性関節炎のモデリングにおけるNSAIDの高い有効性である。これは、プロスタグランジンは、彼らがげっ歯類で遊ぶ疾患の病因に重要な役割を果たしていないヒトでのNSAIDの有効性の再評価につながっている、とNSAIDの臨床効果は、症状ではなく、病気の変更を処理することに限定されています。

同時に、動物モデルにおけるその有効性の研究における新しい薬理学的作用物質の過小評価は、ヒトにおける潜在的に有効な治療剤の喪失につながる可能性がある。例えば、リウマチ様関節炎の処置に明確な効果を有する金塩、ペニシラミン、クロロキンおよびスルファサラジンは、抗リウマチ薬をスクリーニングするために使用される動物においては、全く効果がない。

積極的に変形性関節症の病因に関与すると考えられている酵素 - 変形性関節症及び変形性関節症DMOAD治療患者の動物シミュレート応答とは異なり、主にコラゲナーゼに依存します。シミュレートされたOAを有するげっ歯類にしばしば間質コラゲナーゼ（コラゲナーゼ1またはマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）-1）の阻害剤を見つけることが、げっ歯類におけるヒトコラゲナーゼ-1のホモログを見つけることができない、おそらく、それが存在しません。従って、ヒトコラゲナーゼ-1の特異的阻害剤は、実験的変形性関節症のげっ歯類において治療有効性を示さないであろう。現在までに作成されたMMP阻害剤のほとんどは、非選択したがって、げっ歯類における実験的変形性関節症の病因に関与するコラゲナーゼ-3（MMP-13）を阻害します。また、研究はNRA Beeleyのら（1994）が示された、JMP Freijeら（1994）、コラゲナーゼ3は、変形性関節症を有する患者におけるヒト関節軟骨において発現され、そして疾患の病因において役割を果たし得ます。

これらのメディエーター、受容体または酵素は、特定の動物およびヒトにおける模擬変形性関節症の病因において同様の役割を果たすと推定することができる。一例は、ヒト、マウスおよびウサギにおいて同じであるロイコトリエンB4の走化性能力であるが、この生物活性物質の動物種間のアンタゴニストの活性は1000倍異なる。実験におけるそのような不正確さを避けるために、インビボで薬力学を調べることを可能にする方法を作成することが必要である。例えば、外因性酵素またはヒトメディエーターの活性に対する任意の物質の影響を研究することができる。この技術は、ヒトstromelezinaウサギ膝関節に注入した後に関節軟骨からプロテオグリカンの放出を阻害する薬剤の能力を決定することにより、MMP阻害剤の活性を評価するためにV Ganuら（1994）に適用されてきました。

シミュレートされた変形性関節症の実験で得られた結果は、潜在的なDMOADの誤った評価につながるかもしれないが、動物の骨関節症のモデルは、基礎研究において重要な役割を果たす。ヒト疾患の治療における薬理学的作用物質の有効性に関する最終決定は、ヒトにおける臨床試験の第3段階の後にのみ行うことができる。