多臓器不全

多臓器不全は外科手術を受けた患者において初めて報告され、その後、独立した症候群として特定されました（Baue A., 1975; 1980）。VA Gologorskyら（1985）、AV Konychev（1988）、J. Zahringerら（1985）によれば、多臓器不全は臓器適応反応の破綻とみなされ、この場合に生じる変化の非特異的な性質は、病因や病態過程に関わらず、疾患の均一性として現れるとされています。

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多臓器不全はどのように発症するのでしょうか?

多臓器不全は重大な代謝障害を伴います。

筋タンパク質異化（または「自己共食い」）は、特に末期に顕著になります。これは、極めて重篤な状態にある患者において、通常のエネルギー基質である炭水化物と脂肪の利用が阻害され、回復不可能なエネルギー不足が生じ、タンパク質分解の活性化と、重要臓器および筋組織の構造タンパク質の分解に基づくタンパク質依存性エネルギー代謝が進行することを意味します。

活性化した微生物毒素やウイルス毒素、マクロファージ、肥満細胞、白血球から分泌される物質（ロイコトリエン、リソソーム酵素、酸素ラジカル、様々な生理活性物質）は、それ自体が細胞や組織の損傷を引き起こす可能性があります。多臓器不全の病態において、細胞損傷の普遍的なメカニズムの一つであるフリーラジカル酸化は特別な位置を占めています。

多臓器不全における免疫系障害と敗血症プロセスの主な役割については資料が蓄積されており、敗血症の原因物質のうち最も重要なのは患者の消化管から血液や臓器に侵入するグラム陰性細菌であり、これに関連して消化管が多臓器不全の一種の発生源であると示唆されている。

多臓器不全の発症の特徴

重篤な患者に共通する特徴は、感染症、外傷、炎症、組織の低灌流、代謝亢進です。その結果、多臓器不全が発生します。

あらゆる外傷は、多巣性の病態生理学的プロセスの発症につながります。臓器や組織における細胞損傷の発生において、メディエーターが主要な役割を果たします。メディエーターの放出量は、外傷やショックの重症度、そして外傷後（術後）損傷における様々なメディエーターカスケードの活性化に依存します。外傷後1日目に生じる損傷の程度は、多臓器不全の転帰に影響を与えます。臓器損傷の指標である炎症メディエーターは、この予後を明確にするのに役立ちます。

多臓器不全の場合、主に次のことが大事です。

• 細菌毒素、
• 炎症性メディエーター、
• 内皮損傷、
• 恒常性障害、
• 微小循環の損傷。

低酸素症と再灌流の結果、好中球の凝集と接着が起こり、内皮細胞が活性化されます。好中球は、酸素ラジカル、ミエロペルオキシダーゼ、次亜塩素酸、プロテアーゼといったメディエーターを利用します。これらはすべて、臓器や組織の細胞膜を破壊し、組織の低酸素状態を悪化させます。

外傷およびショックの初期段階では、補体系、凝固、線溶、カリクレイン-キニン系が活性化されます。組織の損傷は補体を副経路で活性化し、細菌は古典経路および副経路で活性化します。活性化された補体は、マクロファージによる炎症性サイトカイン（TNF、IL-1、血小板活性化因子（PAF））の産生を増加させます。補体の膜攻撃複合体（C5b-C9）は、二次的な炎症メディエーターであるPGE2、トロンボキサン、ロイコトリエンの産生を引き起こします。多臓器不全を発症した患者では、外傷後1日目のC3aおよびC5b-C9の濃度が高くなります。フリーラジカル、プロテアーゼ、ヒスタミン、C5b-C9 複合体、トロンビンの放出により、P セレクチンと L セレクチンの発現が増加し、好中球の内皮への接着が増加します。これにより、組織損傷がさらに増加し、多臓器不全の重症度が悪化します。

重度外傷の初期段階では、多数の細胞が活性化され、組織に毒性のあるメディエーターが合成されます。メディエーターの作用の結果、全身性炎症反応が起こります。多くの場合、全身性炎症は低酸素症と臓器機能の障害につながり、多臓器不全を発症します。低酸素症と再灌流障害は腸管上皮細胞壊死を引き起こし、腸壁の透過性を高めます。小腸と大腸（すでにショックの初期段階）では、細菌とその毒素が腸管腔から血流に移行します。腸壁の低酸素症は、腸に関連するリンパ組織の活性化につながります。多数の炎症性メディエーター（TNF、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、リゾチーム、ヒスタミン、ジフェンシン）が全身血流に入り、血管不全を引き起こします。その主な原因は一酸化窒素（NO）と考えられています。低酸素状態になると、肺、肝臓、脾臓、腸管におけるNO合成酵素の誘導によりNO産生が増加します。レニン-アンジオテンシン系は、臓器血流の調節に重要な役割を果たします。アンジオテンシンIIは、全血管抵抗を増加させ、腸間膜血流を減少させるメディエーターです。ホスホリパーゼA2（PLA2）の含有量、ARDSの発症、および死亡率の間には正の相関関係があります。ショック時の腸粘膜の虚血性損傷は、細菌の転座とPLA2の増加を伴います。腸粘膜には大量のPLA2が含まれており、臓器低灌流時に過剰活性化されます。PLA2の作用により、炎症誘発性脂質のリゾリン脂質（PAFの前駆体）とアラキドン酸（エイコサノイドの合成基質）が合成されます。その結果、組織損傷のプロセスが加速され、激化します。

凝固系は、多臓器不全の初期段階から既に病態に関与しています。外因性および内因性トロンビン形成の活性化が起こり、これが内皮細胞上のPセレクチンの発現を刺激し、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに変換し、そこから血栓形成を促進します。肺胞腔へのフィブリン沈着、血管透過性の亢進、そして肺組織間質への血漿タンパク質の漏出がARDSの発症につながります。外因性経路による凝固活性化は、組織凝固因子および第VII凝固因子の関与によって起こります。組織因子は、脳、内皮細胞、マクロファージ、肺胞間質など、多くの組織に含まれています。フィブリン沈着は、線溶活性の阻害（プラスミノーゲン活性化因子阻害因子濃度の上昇）と相まって、無気肺、換気・灌流不均衡、そして肺胞構造の形態学的損傷の原因と考えられています。過凝固はDIC症候群の発症に寄与し、微小血管床へのフィブリン沈着は組織血流を減少させ、多臓器不全の発症を促進します。外傷や敗血症の患者では、高い凝血促進活性が典型的に見られ、メディエーター損傷の連鎖において、特に肺において臓器機能不全を引き起こします。PAFは、血管透過性の亢進により多臓器不全の発症につながる毒性メディエーターです。

凝固系の活性化と線溶系の阻害は、重度の臓器低灌流を引き起こします。この現象の悪影響は、活性化プロテインCの助けによって改善されます。活性化プロテインCには、抗炎症作用、抗凝固作用、そして線溶促進作用があります。活性化プロテインCは、凝固因子VaとVIIIaを分解し、血栓形成プロセスを減少させ、トロンビン合成を阻害します。線溶は、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の抑制によって活性化されます。活性化プロテインCの作用は、白血球と内皮細胞におけるセレクチンの相互作用を減少させることで、内皮機能の維持につながります。単球によるサイトカイン（特にTNF）の合成が減少します。内皮細胞はアポトーシスから保護されます。活性化プロテインCは、好中球と内皮細胞に対して抗炎症作用を有します。

重篤な状態（重篤な二次性免疫不全による）にある患者は、感染症に対する感受性が高まることが知られています。患者の重篤な状態と全身性感染性合併症の発症との間には関連があります。患者の重篤な状態は、客観的な理由により、常に多数の感染性合併症を伴います。重篤な状態における免疫系の障害は、感染症と多臓器不全の同時発生の一因となります。

現在、多臓器不全の定義に免疫不全（二次性免疫不全）を含めるかどうかが検討されています。

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多臓器不全の症状

多臓器不全の臨床症状および病気の予後悪化は、ほとんどの場合、心血管系、呼吸器系、腎臓および肝臓機能の複合障害によって引き起こされます。

多臓器不全には、潜在性、顕性、非代償性、そして末期という段階があります。しかし、多臓器不全の早期診断は非常に困難です。特別な検査や遡及的な解析によってのみ、病気の早期段階で既に多くの臓器に潜在性不全が生じていたことが明らかになります。多臓器不全の診断が遅れる原因は、個々の臓器や器官系の損傷の程度の違いだけでなく、それらの機能を評価する方法の感度が不十分であることも挙げられます。

感染症に罹患した小児は多臓器不全症候群を発症するのでしょうか？ 最も重篤な疾患において発現すると考えられます。軽度の感染症に罹患した小児では、個々の臓器の損傷の臨床症状は通常確認されません。しかし、臨床検査や機器検査の助けを借りれば、代償性または亜代償性の多臓器不全を検出できる場合が多くあります。これは、多臓器不全の前段階、つまり身体の代償能力が完全に崩壊する準備段階と解釈できます。多臓器不全の前段階における臓器およびシステムの機能状態、ならびにそれらの代償のための予備能力をタイムリーかつ詳細に判定することで、最適な治療介入の範囲とその実施方法を選択し、臨床的に明らかな多臓器不全の発症を防ぐことができます。

小児における中毒症候群の重症度が増すにつれ、皮膚、腎臓、肝臓の血行動態障害が進行し、最終的には虚血、循環閉塞を発症します。これは、疾患の末期段階にある最も重篤な中毒症の患者に見られます。血行動態障害と並行して、毒性のあるさまざまな代謝物が小児の血液中に蓄積します。これは、腎臓、肝臓、消化管の排泄機能の障害を示しています。肝臓における解毒の生化学的プロセスの障害は、中毒症の小児の血液中のアンモニアの蓄積によっても示されます。これは、有毒なアンモニアを比較的無害な尿素に変換する反応が、系統発生上最も安定した反応の1つであるためです。血液中の遊離フェノールの蓄積についても同じことが言えます。これは肝臓でグルクロン酸または硫酸と結合し、この形で尿とともに排泄されるはずです。血中への中重量ペプチドの蓄積（通常、その90%は腎臓から排泄されます）は腎不全の証拠です。さらに、血中の主要な毒素吸着剤であるアルブミンの結合能も、中毒症候群の重症度、すなわち中毒症の程度に比例して急激に低下することが判明しました。

その結果、中毒症の臨床症状がピークに達している小児の血液中の代謝物の滞留は、毒素の摂取（送達）とそれを排泄する臓器の悪化に関連する機械的な理由だけでなく、代謝物の予備的な生化学的変換の段階と体内からの排出プロセスを含む、解毒複合体全体の破壊によっても引き起こされます。同時に、中毒症の小児におけるエンドトキセミアの発症の引き金は、小児の臓器と組織の循環性低酸素症の主な原因である全身循環の集中化の反応であると考えられます。間違いなく、G. Selye（1955）によって記述された適応症候群の調節に直接関与する多くの臓器が、血行動態の集中化の実施と維持に直接的な影響を与えます。これらには、特に、レニン-アンジオテンシン系のホルモン、副腎（カテコールアミン、GCS、アルドステロン）、下垂体（バソプレシン）のホルモン、および、血液循環の調節に関与し、血管壁の透過性に影響を与える多くの生理活性物質（重篤な感染症を患う小児のストレス反応の結果として貯蔵細胞から放出されるヒスタミン、セロトニン、キニンなど）が含まれます。

循環血液中に長期間存在することは、血液循環の集中化、ひいては体内の臓器や組織の循環「盗用」を同様に長期間維持することを決定づけます。明らかに、幼少期において、特定の状況下（子供の解剖学的・生理学的特性、そして感染症の特性（その毒性）を含む）における体のストレス（本質的には防御的）反応は、苦痛へと変化します。これは自己深化する病理学的プロセスであり、予後の観点から子供にとって極めて危険です。

通常、ほとんどのホルモン、生理活性物質、代謝物は肝臓で利用されます。感染症においては、これらの物質の産生増加と肝機能の抑制が相まって、血中への蓄積と高濃度の長期維持につながります。小児における中毒症候群の発症に伴い、血中を循環する特異的な阻害因子および不活性化因子が不活性化されるため、体内での病理学的影響は増大します。

したがって、中毒症の小児に自然に発症する多臓器不全の病因における主な要因は、感染ストレス、小児のほとんどの臓器と組織の虚血を伴う全身循環の破綻、代謝産物の蓄積を伴う低酸素症の進行と代謝障害の進行、微生物叢とその毒性物質に対する生物学的バリアの免疫および防御能力の抑制、微生物とその毒素、ホルモン、生理活性物質を含むあらゆる種類の毒素の血液中濃度の上昇です。さらに、病気の小児の体内での毒性物質の蓄積は、毒素を排泄器官に送達する能力の低下だけでなく、予備的な中和、生化学的変換、および排除の段階を含む解毒複合体全体の破壊によっても引き起こされます。

多臓器不全の病因における3つ目の要素は、複数の悪循環の形成であると考えられており、これらの悪循環が相互に悪化することで、避けられない致命的な結果につながります。一般的に、悪循環は適応反応に基づいており、最終的には病的な反応へと変化します。心血管系、腎臓、および（または）肝臓の代償不全は、脳の栄養中枢および下垂体副腎系への最も強い長期刺激の原因でもあります。私たちは、重症の急性腸管感染症および髄膜炎菌感染症を患う小児における急性副腎機能不全の病因を研究する際に、この系の枯渇を発見しました。中毒症候群の重症度と腸管麻痺、ならびに毒性物質（例えば、中毒時に蓄積するPSM）のレベルと腎臓および肝臓の機能不全との間に関連が認められました。つまり、解毒・排泄システムの臓器の一つの機能不全が現れただけでも、エンドトキシン生成と病態のさらなる悪化という悪循環が形成されるということです。多臓器不全の進行は、ある意味で雪崩に似ており、進路上にあるすべてのものを巻き込んでしまいます。これは小児の体にも当てはまります。重篤な感染症において一つの臓器の機能不全が、雪崩のように他の臓器の機能にも影響を与えます。

多臓器不全の治療

このように、中毒症を患う小児における多臓器不全は、自己悪化するプロセスであり、悪循環の一種であり、その引き金となるのは、ほとんどの場合、急性心血管不全および腎肝不全です。多臓器不全の発生に伴い、病状の不良転帰の可能性は著しく高まります。同時に、適切なタイミングでの診断と適切な治療戦略の選択は、多臓器不全の悪影響を軽減し、患者の死亡を防ぐことができます。

中毒症の小児における多臓器不全では、身体自身の解毒および排泄器官の機能が回復し、身体が自力で恒常性を維持できるようになるまで、生命維持器官の機能サポート（人工呼吸器、ペースメーカー、強心薬および昇圧剤）と毒性物質の体外除去（血漿交換、透析、血液濾過、血液吸着など）の方法を治療複合体に直ちに組み込む必要があります。