汎下垂体炎 - インフォメーションレビュー

汎下垂体機能低下症は、下垂体前葉の機能の一部または完全な喪失を引き起こす内分泌不全症候群です。患者は非常に多様な臨床像を呈しますが、その発症は特定の刺激ホルモンの欠乏（下垂体機能低下症）によるものです。診断には、下垂体ホルモンの基礎値と様々な誘発試験後の値を測定する特定の臨床検査が含まれます。治療は病態の原因によって異なりますが、通常は腫瘍の外科的切除と補充療法の実施で構成されます。

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下垂体機能低下の原因

下垂体に直接関連する原因（原発性下垂体機能低下症）

• 腫瘍:
  • 下垂体腺腫。
  • 頭蓋咽頭腫
• 下垂体組織の梗塞または虚血性壊死：
• 出血性梗塞（脳卒中または下垂体破裂） - 出産後（シーハン症候群）または糖尿病や鎌状赤血球貧血を伴って発症。
• 血管血栓症または動脈瘤、特に内頸動脈
• 感染および炎症過程：髄膜炎（結核性、その他の細菌、真菌性、またはマラリア性）。下垂体膿瘍。サルコイドーシス
• 浸潤過程：ヘモクロマトーシス。
• ランゲルハンス細胞肉芽腫症（組織球症 - ハンド・シューラー・クリスチャン病）
• 特発性、単独または多重性、下垂体ホルモン欠乏症
• 医原性:
• 放射線治療。
• 外科的切除
• 下垂体の自己免疫機能障害（リンパ球性下垂体炎）

視床下部の病理に直接関連する原因（二次性下垂体機能低下症）

• 視床下部腫瘍：
  • 上衣腫。
  • 髄膜腫。
  • 腫瘍の転移。
  • 松果体腫（松果体の腫瘍）
• サルコイドーシスなどの炎症過程
• 単独または多発性視床下部神経ホルモン欠乏症
• 下垂体茎の手術
• 外傷（頭蓋底骨折を伴うこともある）

汎下垂体機能低下症のその他の原因

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汎下垂体機能低下症の症状

すべての臨床徴候および症状は、この病態の直接的な原因に直接関連しており、対応する下垂体ホルモンの欠乏または完全な欠乏の進行と関連しています。症状は通常、徐々に現れ、患者自身には気づかれませんが、まれに急性かつ鮮明な症状を呈することもあります。

一般的に、ゴナドトロピンが最初に減少し、次にGH、そして最後にTSHとACTHが減少します。しかし、TSHとACTHの値が最初に減少する場合もあります。ADH欠乏症は、原発性下垂体病変の結果であることは非常にまれで、下垂体茎および視床下部の損傷が最も典型的です。下垂体ホルモンが完全に欠乏している状態（汎下垂体機能低下症）では、すべての内分泌標的腺の機能が低下します。

小児における下垂体からの黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）の欠乏は、性発達の遅延につながります。閉経前女性では、無月経、性欲減退、二次性徴の消失、不妊症が認められます。男性では、勃起不全、精巣萎縮、性欲減退、二次性徴の消失、精子形成の低下が認められ、不妊症につながります。

成長ホルモン（GH）欠乏症は疲労の一因となる可能性がありますが、成人では通常無症状であり、臨床的に検出されることはありません。成長ホルモン欠乏症が動脈硬化を促進するという仮説は証明されていません。TSH欠乏症は、顔面浮腫、嗄声、徐脈、寒冷過敏症などの症状を伴う甲状腺機能低下症を引き起こします。ACTH欠乏症は、副腎皮質機能の低下とそれに伴う症状（疲労、インポテンス、ストレス耐性の低下、感染症に対する抵抗力の低下）を引き起こします。原発性副腎機能不全の特徴である色素沈着は、ACTH欠乏症では検出されません。

下垂体機能低下症を引き起こす視床下部の損傷は、食欲制御中枢の混乱も引き起こし、神経性無食欲症に似た症候群を引き起こす可能性があります。

シーハン症候群は、産褥期の女性に発症し、分娩中に突然生じた血液量減少とショックによる下垂体壊死の結果です。出産後、女性は乳汁分泌がなくなり、患者は疲労感の増加や陰部および腋窩の脱毛を訴えることがあります。

下垂体卒中は、出血性梗塞の結果として、または下垂体組織の変化がないことを背景に、あるいはより一般的には腫瘍による下垂体組織の圧迫を背景に発症する、一連の症状の総称です。急性症状には、激しい頭痛、頸部硬直、発熱、視野欠損、動眼筋麻痺などがあります。発生する腫脹により視床下部が圧迫され、傾眠性意識障害や昏睡に至ることがあります。様々な程度の下垂体機能不全が突然発症する可能性があり、ACTHとコルチゾールの欠乏により虚脱状態に至ることもあります。脳脊髄液中に血液が混入することが多く、MRI検査で出血の兆候が明らかになります。

汎下垂体機能低下症の診断

臨床症状は非特異的であることが多く、患者に生涯にわたる補充療法を推奨する前に診断を確認する必要があります。

下垂体機能不全は、神経性食欲不振、慢性肝疾患、筋ジストロフィー、自己免疫性多内分泌症候群、および他の内分泌器官の病変といった臨床所見の存在によって診断されます。複数の内分泌器官の機能が同時に低下している場合、臨床像は特に複雑になりがちです。下垂体の構造的病変と神経ホルモン欠乏の存在を証明すべきです。

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視覚化に必要なサンプル

すべての患者は、特殊な造影剤を用いた高解像度CTまたはMRIで陽性反応を示す必要があります（下垂体腺腫などの構造異常を除外するため）。陽電子放出断層撮影（PET）は、一部の専門施設で実施されていますが、日常診療ではほとんど行われていません。最新の神経放射線学的検査が不可能な場合は、トルコ鞍の単純な外側円錐ビーム頭蓋造影検査で、直径10mmを超える下垂体大腺腫を検出できます。脳血管造影は、他の診断検査で傍鞍血管の異常または動脈瘤が示唆される場合にのみ適応となります。

汎下垂体機能低下症と他の疾患の鑑別診断

病理学	鑑別診断基準
神経性食欲不振症	女性に多く、悪液質、異常な食欲と自分の身体に対する不適切な評価、無月経を除く二次性徴の保持、成長ホルモンとコルチゾールの基礎レベルの上昇
アルコール性肝疾患またはヘモクロマトーシス	肝疾患が確認され、それに対応する検査パラメータ
ジストロフィー性ミオトニア	進行性の衰弱、早期脱毛、白内障、成長の加速の外的兆候、関連する臨床検査値
多内分泌自己免疫症候群	下垂体ホルモンの適切なレベル

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臨床診断

診断には、THG欠乏症とACTH欠乏症の検査が主に含まれます。これらの神経ホルモン欠乏症はどちらも長期にわたる生涯にわたる治療を必要とするためです。その他のホルモンの検査については、以下に概説します。

遊離T4とTSHの値を測定する必要があります。汎下垂体機能低下症の場合、通常、両方のホルモン値が低くなります。TG値は正常でT4値が低い場合もあります。一方、TG値が高く遊離T4値が低い場合は、原発性甲状腺疾患を示唆します。

合成甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）200～500mcgを15～30秒かけて静脈内ボーラス投与すると、下垂体機能不全を引き起こす視床下部病変を有する患者を特定できる可能性がありますが、この検査は臨床現場ではあまり行われていません。血漿TSH濃度は通常、注射後0、20、60分で測定されます。下垂体機能が正常であれば、血漿TSH濃度は5 IU/Lを超え、注射後30分で最高濃度に達します。視床下部病変を有する患者では、血漿TSH濃度の上昇が遅れることがあります。ただし、原発性下垂体疾患の患者の中には、TSH濃度の上昇が遅れる人もいます。

血清コルチゾール値だけでは、下垂体副腎機能不全の信頼できる指標とはなりません。そのため、いくつかの誘発試験のいずれかを検討する必要があります。ACTH予備能を評価するために使用される試験（また、GHおよびプロラクチン予備能の優れた指標）の1つは、インスリン負荷試験です。0.1単位/kg体重の速効型インスリンを15～30秒かけて静脈内注射します。その後、静脈血中のGH、コルチゾール、および基礎血糖値（インスリン投与前）と、注射後20、30、45、60、90分後に検査します。静脈血糖値が40 mg/ml（2.22 mmol/l未満）を下回るか、低血糖の症状が現れた場合は、コルチゾール値を約7 μg/ml超または20 μg/ml超に増加させる必要があります。

（注意：この検査は、汎下垂体機能低下症または糖尿病が証明されている患者および高齢者には危険であり、重度の冠状動脈疾患またはてんかんの患者には禁忌です。この検査は医師の監督下で実施する必要があります。）

通常、この試験では、一過性の呼吸困難、頻脈、不安が生じるだけです。患者が動悸、失神、または発作を訴えた場合は、50%ブドウ糖溶液50 mlを急速に静脈内投与して試験を直ちに中止する必要があります。インスリン負荷試験の結果だけでは、一次性（アジソン病）副腎機能不全と二次性（下垂体機能低下症）副腎機能不全を鑑別することはできません。このような鑑別診断と視床下部‐下垂体‐副腎系機能の評価を可能にする診断検査については、以下、アジソン病の説明の後に説明します。上記の誘発試験の代替として、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRF）試験があります。CRFは、1 mcg/kgの用量でジェット気流によって静脈内投与されます。血漿中のACTHおよびコルチゾール濃度を、注射の15分前と、15、30、60、90、120分後に測定します。副作用には、一時的な顔面紅潮、口の中に金属のような味がすること、一時的な低血圧などがあります。

プロラクチン値は通常測定されますが、大きな下垂体腫瘍がある場合、腫瘍細胞がプロラクチンを産生していない場合でも、正常値の5倍以上に上昇することがよくあります。腫瘍は下垂体茎を機械的に圧迫し、ドパミンの放出を阻害します。その結果、下垂体によるプロラクチンの産生と放出が抑制されます。このような高プロラクチン血症の患者は、しばしば二次性性腺機能低下症を呈します。

外因性エストロゲンを使用していない閉経後女性では、血中ゴナドトロピン濃度が通常高い（30 mIU/mL超）ため、下垂体機能低下症を評価するには、基礎的な LH および FSH レベルの測定が最適な方法です。汎下垂体機能低下症の他の患者ではゴナドトロピン レベルは低い傾向がありますが、そのレベルは正常範囲内です。静脈内ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）100 mcg に反応して、両方のホルモン レベルが上昇し、LH は GnRH 投与後約 30 分でピークに達し、FSH は 40 分でピークに達します。ただし、視床下部-下垂体機能不全の場合は、GnRH 投与に対する反応が正常または低下するか、まったく反応しない場合があります。GnRH 刺激に対する LH および FSH レベルの上昇の平均値は、非常に大きく異なります。したがって、GnRH による外因性刺激試験を実施しても、原発性視床下部疾患と原発性下垂体病変を正確に区別することはできません。

成人におけるGH欠乏症のスクリーニングは、GH療法を予定している場合を除き（例、原因不明の筋力低下および生活の質の低下に対し全補充療法を受けている下垂体機能低下症患者）、推奨されません。2種類以上の下垂体ホルモンが欠乏している場合、GH欠乏症が疑われます。循環血中のGH濃度は時間帯やその他の因子によって大きく変動し、解釈が困難であるため、臨床検査では循環血中のGH濃度を反映するインスリン様成長因子（IGF-1）が用いられます。IGF-1濃度の低値はGH欠乏症を示唆しますが、正常値であってもGH欠乏症を除外できるわけではありません。この場合、GH放出誘発試験が必要になることがあります。

下垂体機能を評価する最も効果的な方法は、一度に複数のホルモンを投与し、その反応を検査で評価することです。GH放出ホルモン（1 μg/kg）、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（1 μg/kg）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）（200 μg/kg）、およびゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）（100 μg/kg）を、15～30秒かけてジェット気流で静脈内に同時投与します。その後、一定の等間隔で、静脈血中のグルコース、コルチゾール、GH、THG、プロラクチン、LH、FSH、およびACTHの濃度を180分間測定します。これらの放出因子（ホルモン）が下垂体機能を評価する上で最終的にどのような役割を果たすのかはまだ解明されていません。この検査におけるすべてのホルモン濃度値の解釈は、それぞれのホルモンについて前述したものと同じです。

汎下垂体機能低下症の治療

治療は、機能が低下している内分泌腺に対するホルモン補充療法です。50歳までの成人では、成長ホルモン欠乏症の治療として、体重1kgあたり0.002～0.012mgのGHを1日1回皮下注射で投与することがあります。治療において特に重要なのは、栄養状態の改善、筋肉量の増加、そして肥満の抑制です。GH補充療法が、GH欠乏症によって引き起こされる全身性動脈硬化の進行を予防するという仮説は、まだ立証されていません。

下垂体機能低下症が下垂体腫瘍によって引き起こされる場合は、補充療法と並行して腫瘍の適切な特異的治療を処方する必要があります。このような腫瘍が発生した場合の治療戦術は議論の的となっています。プロラクチンを分泌しない小さな腫瘍の場合、ほとんどの著名な内分泌専門医は経蝶形骨洞切除を推奨しています。ほとんどの内分泌専門医は、ブロモクリプチン、ペルゴリド、長時間作用型カベルゴリンなどのドパミン作動薬は、サイズに関係なくプロラクチノーマの薬物療法の開始に非常に適切であると考えています。下垂体巨大腺腫（> 2 cm）があり、血中プロラクチン濃度が著しく上昇している患者では、ドパミン作動薬療法に加えて手術または放射線療法が必要になる場合があります。下垂体への高電圧照射は、複合療法に含めることも、単独で使用することもできます。鞍上部にまで増殖する大きな腫瘍の場合、経蝶形骨洞手術または経前頭葉手術による腫瘍の完全切除が困難な場合があります。このような場合、高電圧放射線療法が適切とされます。下垂体卒中の場合、病変部位が明らかになった場合、動眼筋麻痺が突然発現した場合、または視床下部圧迫により傾眠が増強し昏睡状態に至った場合は、緊急外科治療が適切とされます。高用量グルココルチコイド投与と全身強化療法による治療で十分な場合もありますが、それでも腫瘍の経蝶形骨洞減圧術を直ちに実施することが推奨されます。

血中の下垂体ホルモン濃度が低い場合、手術や放射線療法が行われることもあります。放射線療法を受けている患者では、影響を受けた下垂体領域の内分泌機能が長年にわたり低下する可能性があります。しかし、治療後はホルモン状態を頻繁に評価する必要があります。できれば治療開始3ヶ月後、その後は6ヶ月後、そして毎年評価する必要があります。このようなモニタリングには、少なくとも甲状腺機能と副腎機能の検査を含める必要があります。視交叉の線維化に伴う視覚障害が発生する場合もあります。特に腫瘍組織が残存している場合は、トルコ鞍の画像検査と影響を受けた下垂体領域の画像検査を少なくとも2年ごとに10年間実施する必要があります。