感覚神経障害

末梢神経系の損傷は多発性神経障害の発症につながり、このカテゴリーの患者においては労働能力の制限や障害を引き起こします。神経障害患者の臨床症状を考慮する際には、対称性、神経障害の分布、遺伝、細い神経線維と太い神経線維（Aa神経線維とAP神経線維）の両方への損傷、そして該当する臨床症状の存在が評価されます。

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原因 感覚神経障害

ガングリオシドは、多くの神経障害の発症に重要な役割を果たしています。ガングリオシドは、炭水化物と脂質成分からなる酸性シアリル化糖脂質ファミリーを形成し、主に細胞膜外層に局在しています。炭水化物残基が細胞膜外に位置することから、自己免疫性神経疾患において抗原標的として作用することが示唆されています。ガングリオシドと細菌性炭水化物抗原（特に細菌性リポ多糖）との分子相同性は、多くの疾患（ミラー・フィッシャー症候群、ビッカースタッフ脳炎、抗MAG抗体を伴う神経障害）の発症における重要な要因である可能性があります。

抗ガングリオシド抗体は、ミエリン糖タンパク質P0、PMP-22、スルフィグルクロン酸パラグロバジジン糖脂質、スルフィグルクロン酸ラクトサミニルパラグロバジジン糖脂質など、他の糖脂質および糖タンパク質（HNK1エピトープ）と交差反応する可能性があります。サイトメガロウイルス感染と抗GM2抗体との関連が最近報告されました。抗ガングリオシド抗体や抗MAG抗体（ミエリン関連糖タンパク質）などの糖抗原に結合する抗体は、様々な末梢神経障害で発見されています。感覚神経障害の患者では、自律神経系および運動神経系の障害が認められる場合があります。

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病因

病態生理学の観点から、現在、侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛は区別されています。侵害受容性疼痛は、神経系の他の部位に損傷がなく、疼痛受容体への損傷因子の作用によって引き起こされる疼痛です。神経障害性疼痛は、神経系の様々な部位の器質的損傷または機能不全によって生じる疼痛です。

多発神経障害患者の神経障害性疼痛を評価および診断する際には、神経障害性疼痛の分布（対応する神経、神経叢、神経根の神経支配領域）を考慮し、神経障害性疼痛を引き起こした疾患の履歴と疼痛自体の局在および神経解剖学的分布、および感覚障害との関係を特定し、陽性および陰性感覚症状の存在を評価します。

多発神経障害における疼痛発現の病態生理学

糖尿病性多発神経障害は糖尿病の合併症の中で最も一般的かつ治療が難しいため、神経障害性疼痛の病因はこの病理学において最もよく研究されてきました。

神経障害性疼痛の病態生理学を研究するためには、通常、実験モデルが用いられる。神経損傷は、障害を受けたニューロンに病理学的変化を引き起こすが、特定された疾患のどれが神経障害性疼痛の発症と長期持続を規定するのかは、未だ完全には解明されていない。多発性神経障害の患者では、末梢神経のすべてのニューロンが同時に損傷を受けるわけではない。末梢感覚線維の病理学的相互作用が、神経障害性疼痛の持続において重要な役割を果たすことが分かっている。遠心性神経線維の変性時には、自発的な異所性ニューロン活動、サイトカインおよび神経栄養因子の発現を背景としたニューロンの感作が、隣接する健常なC線維において観察される。これらすべてが、疼痛疾患の病因における太い神経線維の損傷の重要性を示唆している可能性がある。

セロトニンは、神経線維の感作および神経障害性疼痛における温熱性痛覚過敏の発生に重要な役割を果たしており、その作用は5-ヒドロキシトリプタミン3受容体を介しています。疼痛伝導は、主に4種類のナトリウムチャネル（Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9）と関連しています。Naチャネル数の増加は、神経性炎症および二次的な中枢感作の発生を促す条件を作り出します。Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9チャネルは、細い疼痛受容線維上に発現し、疼痛求心性伝導に関与することが示されています。

成人の末梢神経系では通常わずかにしか存在しないNav1.3とNav1.6の発現増加は、末梢神経損傷および脊髄損傷における神経興奮性の亢進と神経障害性疼痛の発症に重要な役割を果たす可能性がある。これらの変化は、機械的異痛症の発症から1～8週間後に観察される。さらに、ミエリン線維におけるカリウム透過性の低下も、神経興奮性の亢進に寄与している可能性がある。

神経障害性疼痛では、機械的刺激に対するAp線維およびA5線維の活性化閾値が低いことが明らかになった。C線維では自発活動の増加が認められた。多発性神経障害患者の疼痛刺激に対する痛覚過敏は、脊髄後角および背側神経節ニューロンにおけるシクロオキシゲナーゼ-2（PG2）レベルの上昇、ソルビトールおよびフルクトースの蓄積の活性化と関連している可能性があり、これは神経障害性疼痛の形成と伝導における脊髄伝導路の重要性を示唆している。

ラットの脊髄視床路では、高い自発活動、受容器野の拡大、そして機械的刺激に対するニューロン応答の閾値の低下が記録されています。実験的糖尿病性多発神経炎における疼痛症状の神経性炎症は、非糖尿病性神経障害性疼痛と比較して、より顕著に発現しています。糖尿病性多発神経炎に生じるアロディニアは、C線維の死滅とそれに続く中枢感作の結果であり、冷刺激を感知するAb線維の損傷は冷感作過敏症につながることが明らかになっています。脊髄後角に位置する電位依存性カルシウムNチャネルは、神経障害性疼痛の形成に関与しています。

電圧依存性カルシウムチャネルの活性化により神経伝達物質の放出が増加するという証拠があります。ガバペンチンの抗アロディニア作用の標的は、すべての電圧依存性カルシウムチャネルの一部であるα2D-1サブユニットであることが示唆されています。α2D-1サブユニットを含むカルシウムチャネルの密度は、誘発性糖尿病では増加しますが、ビンクリスチン多発神経障害では増加しません。これは、多発神経障害の種類によってアロディニアのメカニズムが異なることを示唆しています。

ERK（細胞外シグナル調節タンパク質キナーゼ）依存性シグナル伝達は、成長因子誘導性の増殖反応、細胞分化、および細胞形質転換において重要な役割を果たします。糖尿病の実験モデルでは、MARKキナーゼ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）とERKカスケードの構成要素である細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK1およびERK2）の急速な活性化が検出され、ストレプトサイシン誘発性痛覚過敏の発現と相関しています。

実験モデルにおいて、多発性神経障害においてMAPK（p38ミトゲン活性化プロテインキナーゼ）の活性化を伴う腫瘍壊死因子TNF-αの使用は、障害された神経線維だけでなく、健常なニューロンにおいても痛覚過敏を増加させ、これが疼痛症候群の様々な特徴を規定することが明らかにされました。痛覚過敏において、キナーゼAの活性化は疼痛症候群の発症に重要な役割を果たします。また、糖尿病性多発性神経障害の実験モデルにおける疼痛の発症において、局所的な高血糖が機械的痛覚過敏の誘発に重要であることが明らかになりました。

感覚性多発神経障害の最も一般的な臨床的変異は、遠位対称性多発神経障害 (DSP)、遠位小線維感覚性多発神経障害 (DSSP)、感覚神経障害 (SN) です。

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症状 感覚神経障害

感覚神経障害は、感覚障害の陰性症状、すなわち手袋や靴下、下腹部の感覚鈍麻／知覚鈍麻といった症状を呈します。同様の症状は、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ビタミンB12およびE欠乏症、ビタミンB6中毒、腫瘍随伴性多発神経炎で最も多くみられます。末梢感覚障害は、求心性神経線維の少なくとも半分が死滅または機能停止することを伴います。これらの変化は、感覚線維の損傷の速さに応じて、様々な程度で発現します。

進行が慢性的でゆっくりと進行する場合、たとえ少数の感覚ニューロンが機能していたとしても、検査では表面感覚の喪失を検出することは困難です。神経線維の損傷が急速に進行する場合、ゆっくりと進行する求心路遮断の結果として生じる臨床的な神経障害の症状と比較して、陽性症状がより頻繁に記録され、患者はそれをよく認識します。検査では検出されない前臨床段階の感覚障害は、感覚神経伝導または体性感覚誘発電位を調べることで検出できます。

陽性感覚症状には以下のものがあります:

• 糖尿病、アルコール性、アミロイド、腫瘍随伴性、中毒性多発神経炎、血管炎、神経ボレリア症、メトロニダゾール中毒における疼痛症候群。
• 知覚異常（刺激を伴わない、しびれや虫が這うような感覚）
• 灼熱感;
• 知覚過敏;
• 痛覚過敏;
• 感覚異常;
• 過敏症;
• 異痛症。

陽性症状の出現は、軸索突起の再生と関連しています。深部感覚を司る神経線維が損傷すると、感覚失調が発現します。これは歩行時のふらつきを特徴とし、暗闇や閉眼時に症状が悪化します。運動障害は、下肢末端から始まる末梢麻痺を特徴とします。体幹、頸部、頭蓋延髄の筋肉が関与する場合もあります（ポルフィリン症、鉛、アミロイド、CIDP、腫瘍随伴性多発神経炎、ギランバレー症候群）。低栄養は、生後3～4ヶ月末までに最大限に発達します。

神経インパルスの自発的な異所性発生がある場合、再生の結果として、神経ミオトニア、ミオキミア、痙攣、むずむず脚症候群が発生します。栄養線維の損傷の結果として現れる栄養症状は、内臓症状、栄養性血管運動性症状、栄養性栄養性症状に分類されます。内臓症状は、自律神経性多発神経障害（糖尿病性、ポルフィリン性、アミロイド性、アルコール性、その他の中毒性多発神経障害、およびギランバレー症候群）の発症の結果として現れます。

フォーム

影響を受ける感覚神経線維の種類に基づく神経障害の分類 (Levin S.、2005、Mendell JR、SahenkZ.、2003)。

• 太い神経線維の損傷が主な原因となる感覚神経障害：
  • ジフテリア神経障害;
  • 糖尿病性神経障害;
  • 急性感覚失調性神経障害;
  • 異常タンパク血症性神経障害;
  • 慢性炎症性脱髄性多発根神経炎;
  • 胆汁性肝硬変における神経障害;
  • 重篤な病気における神経障害。
• 細い神経線維の損傷が主な原因となる感覚神経障害：
  • 特発性小径神経障害;
  • 糖尿病性末梢神経障害;
  • MGUS 神経障害;
  • 結合組織疾患における神経障害;
  • 血管炎における神経障害;
  • 遺伝性神経障害;
  • 腫瘍随伴性感覚神経障害;
  • 遺伝性アミロイドニューロパチー;
  • 後天性アミロイドニューロパチー;
  • 腎不全における神経障害;
  • 先天性感覚性自律神経性多発神経障害;
  • サルコイドーシスにおける多発神経障害;
  • ヒ素中毒における多発神経障害
  • ファブリー病における多発神経障害;
  • セリアック病における多発神経障害
  • HIV感染における多発神経障害。

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診断 感覚神経障害

臨床診断の方法

細い神経線維や太い神経線維が選択的に影響を受ける可能性があるため、様々な感覚線維を検査する必要があります。感度は加齢とともに低下し、患者の個々の特性（集中力や課題理解能力）に依存することを考慮する必要があります。比較的簡便かつ迅速な方法として、ナイロンモノフィラメント、通常の針、またはピンを用いることがあります。

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疼痛感受性研究

検査は、疼痛感受性の判定から始まります。疼痛閾値（無髄C線維）は、高温または低温の物体を当てたり、通常の針または加重針（プリックテスター）を用いたりすることで判定します。疼痛感受性の検査は、訴えの調査から始まります。最も一般的な訴えは疼痛です。患者に問診を行い、疼痛の性質（鋭い痛み、鈍い痛み、刺すような痛み、うずくような痛み、締め付けられるような痛み、刺すような痛み、焼けるような痛みなど）、その頻度、持続性または周期性の有無を判断します。特定の刺激を与えた際の感覚を調べ、患者がどのように知覚するかを判断します。刺し傷は強すぎたり、頻繁に刺したりしてはいけません。まず、患者が検査部位における刺し傷と触覚を区別できるかどうかを判定します。そのためには、鈍い物体または鋭い物体で、正しい順序ではなく交互に皮膚に触れ、「鋭い」か「鈍い」かを患者に判断してもらいます。注射は短時間で、鋭い痛みを引き起こさないようにする必要があります。感度が変化した領域の境界を明らかにするために、健康な領域と反対方向の両方から研究が行われます。

温度感受性研究

温冷識別障害は、痛覚を司る細く、弱く、髄鞘のない神経の損傷によって生じます。温度感受性を調べるために、刺激として温水（+40℃～+50℃）と冷水（+25℃以下）を入れた試験管を用います。温冷感受性（A5線維による）と冷冷感受性（C線維による）は、それぞれ障害の程度が異なるため、別々に検査を行います。

触覚感度

このタイプの感覚は、大きな有髄Aa線維とAp線維によって提供されます。Freyの装置（異なる太さの馬の毛）とその現代的な改良版が使用できます。

深層感性研究

太い有髄線維の機能のみが評価されます。

振動感受性：振動感受性の閾値は通常、親指の先端と外果で評価されます。校正済みの音叉を使用し、その軸を第一足根骨頭に置きます。患者は最初に振動を感じ、次に振動が止まった時に声を出します。この時点で、研究者は音叉に適用されたスケールの1つで1/8オクターブの値を読み取ります。1/4オクターブ未満の値は異常です。テストは少なくとも3回繰り返されます。振動振幅は徐々に増加します。通常、128 Hzの周波数用に設計された音叉が使用されます（音叉が校正されていない場合、振動は通常9〜11秒間感じられます）。振動感受性障害は、深部感覚の障害を示します。

運動中の関節包および筋紡錘の腱終末部の活性化に関連する関節筋感覚は、四肢関節の受動運動中に評価されます。感覚神経障害の研究のための機器的方法。感覚神経障害の機能診断法としての筋電図検査。

神経線維損傷の特徴を診断する鍵となるのは、神経と筋肉の機能状態を研究する筋電図（EMG）です。研究対象は、神経筋系における機能的鍵となる運動単位（MU）です。MUは、運動細胞（脊髄前角の運動ニューロン）、その軸索、そしてこの軸索によって神経支配される筋線維群からなる複合体です。MUは機能的に完全であり、ある部位の損傷は、MUの残りの部位に代償的変化または病理学的変化をもたらします。EMG検査で解決される主な課題は、筋肉、神経系の状態と機能の評価、神経筋伝達レベルにおける変化の検出です。

EMG を実施する際には、次の検査方法が使用されます。

針筋電図：

1. 骨格筋の個々の運動単位電位（IMP）の研究。
2. ウィリスン分析による干渉曲線研究。
3. 合計（干渉）EMG;

刺激筋電図：

1. M反応と運動線維に沿った興奮伝播速度（VEPm）の研究。
2. 神経の活動電位と感覚繊維に沿った興奮伝播速度（SRV）の研究。
3. 遅発性神経現象（F波、H反射、A波）の研究。
4. 律動刺激と神経筋伝達の信頼性の決定。

診断方法の価値はさまざまであり、最終的な診断は多くの指標の分析に基づいて行われることが多いです。

針筋電図

自発活動は、最小筋張力下においても研究され、個々の運動単位の電位が生成され、分析されます。筋肉の病理学的変化がみられる安静時においても、自発活動のいくつかの現象が明らかになります。

陽性鋭波（PSW）は、筋線維の不可逆的な変性において観察され、筋線維の死滅における不可逆的な変化の指標となります。PSWが大きく、振幅と持続時間が長くなると、筋線維複合体全体の死滅を示唆します。

線維化電位（FP）は、運動単位のどの部分においても外傷やその他の損傷による神経支配の喪失の結果として生じる、単一の筋線維の電位です。FPは、神経支配の喪失から11～18日目に最も多く発生します。FPの早期発生（3～4日目）は、神経線維への重大な損傷を示唆する予後不良の兆候です。

線維束性収縮電位（FP）は、運動単位全体の自発的な活動です。様々なMU損傷において発生し、FPは神経プロセスの特徴です。自発的な活動現象の中には、病理学的に特異的なもの（ミオトニアにおけるミオトニック放電など）もあります。

筋緊張時に、運動単位電位（MUP）が記録されます。MUの主なパラメータは、振幅、持続時間、および多相性の程度であり、これらはMU病態において機能的および組織学的再構築の形で変化します。これは、脱神経再神経支配過程（DRP）のEMG段階に反映されます。各段階は、MU持続時間ヒストグラムの分布の性質、つまり表に示されている基準値に対する平均、最小、および最大のMU持続時間の変化において異なります。筋肉の電気的活動を包括的に分析することで、病態過程の結果として筋肉に生じる代償的変化の性質を特定することができます。

DE の再構築は、DE セクション (筋肉、軸索、神経) の損傷レベルを正確に反映します。

M 反応と運動神経に沿った興奮伝播速度の研究。

末梢神経の運動線維の機能を研究し、間接的に筋肉の状態を判定することができます。この方法により、神経線維の損傷レベル、損傷の性質（軸索損傷または脱髄損傷）、損傷の程度、および損傷過程の進行度を判定できます。末梢神経を間接的に刺激すると、その神経支配筋から電気的反応（M反応）が発生します。軸索損傷は、遠位刺激（遠位M反応）で得られるM反応の振幅が著しく低下（正常値を下回る）することを特徴としており、他の刺激点では速度指標への影響は軽微です。

脱髄病変は、SRVMが2～3倍（場合によっては1桁）減少することを特徴とします。遠位M反応の振幅は、それほど大きくは影響を受けません。M反応の研究においては、神経の最末端枝に沿った伝導性を反映する残留潜時（RL）を測定することが重要であり、RLの上昇は軸索末端枝の病変を示唆します。

後期神経学的現象F波とH反射

F波は、運動ニューロンが逆行性波によって興奮し、その刺激に対して筋肉が発するインパルスに対する反応です。この逆行性波は、運動ニューロンの遠位部を（M波反応に対して）超最大電流で間接的に刺激した際に発生します。F波は反射ではなく、インパルスは運動神経の最も近位の部分、つまり運動神経根を2回通過します。そのため、F波の伝播速度と時間遅延のパラメータを分析することで、運動ニューロンの最も近位の部分における伝導性を判断できます。この二次反応は運動ニューロンの逆行性刺激によって引き起こされるため、F波の振幅と潜時の変動の程度を分析することで、運動ニューロンの興奮性と機能状態を判断できます。

H反射は単シナプス反射です。成人では通常、脛骨神経を（M反射と比較して）最大以下の電流で刺激することで、ふくらはぎの筋肉に誘発されます。インパルスは感覚線維に沿って伝わり、その後後根に沿って運動ニューロンに伝達されます。運動ニューロンの興奮は筋収縮を引き起こします。インパルスは感覚神経に沿って上昇し、運動神経軸索に沿って下降するため、感覚神経経路と運動神経経路の近位部における伝導性を評価することができます。刺激強度の増加に伴うH反射とM反射の振幅比を分析することで、反射弓の興奮性とその要素の完全性を調べることができます。一点刺激時のH反射とF波の潜時を計算することで、反射弓の感覚神経部分または運動神経部分の病変を十分な精度で特定することができます。

神経活動電位と感覚伝導検査

この方法により、感覚線維の損傷を特定することができ、これは解離性多発神経障害において特に重要です。

体性感覚誘発電位（SSEP）

遠位小線維ニューロパチーの診断に使用される体性感覚誘発電位（SSEP）は、求心性感覚系の診断における普遍的な方法です。しかし、SSEPは神経を非選択的に刺激して記録されるため、記録された反応は太い神経線維の興奮を反映します。細いA-6線維とC線維の機能、および疼痛および温度感受性の経路を評価するために、無髄C線維を疼痛および温度曝露で刺激する方法と、弱髄A-6線維を熱刺激で刺激する方法が用いられます。刺激装置の種類に応じて、これらの方法はレーザー誘発電位と接触熱誘発電位（接触熱誘発電位-CH EP）に分類されます。多発性神経障害の初期段階にある神経障害性疼痛患者では、表皮神経の密度が正常であるにもかかわらず、CHEP反応の振幅が低下することが認められるため、この方法は細い線維の遠位感覚性多発ニューロパチーの早期診断に使用することができます。

この研究方法の使用は、鎮痛療法および中枢または末梢感覚系の未分化刺激を背景とした結果の変動によって制限されます。

神経、筋肉、皮膚の生検

神経および筋肉の生検は、軸索性神経障害および脱髄性神経障害の鑑別診断に必要です（前者の場合、ニューロンの軸索変性、タイプ I および II の筋線維のグループが特定され、後者の場合 - 神経生検では「タマネギの頭」、筋肉生検では - タイプ I および II の筋線維のグループ）。

皮膚生検は、主に細い繊維に損傷がある感覚神経障害に対して行われます（皮膚の無髄神経細胞と弱く髄鞘を形成した神経細胞の密度の低下が明らかになります）。

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共焦点顕微鏡

共焦点顕微鏡法は、角膜における無髄C線維の密度、長さ、形態に関する情報を得ることができる最新の非侵襲的手法です。この手法は、ファブリー病や糖尿病性神経障害における微細線維の損傷過程のモニタリングに適しています。糖尿病性神経障害においては、糖尿病性多発神経障害の重症度、表皮線維密度の低下、および角膜における脱神経・再生過程との間に相関関係が認められています。

感覚性多発神経障害を診断するには、併発する身体疾患の正確な特定を含む病歴、栄養学的特徴、家族歴、神経障害の症状発現に先立つ感染症、患者の毒性物質の使用歴、服薬の事実、アミロイドーシス、レフサム病、シャルコー・マリー・トゥース病の脱髄変異型に特徴的な肥厚を特定するための徹底的な神経学的および身体的な検査、ENMG の実施、皮膚神経の生検 (アミロイドーシス、サルコイドーシス、CIDP を除外するため)、脳脊髄液、血液 (臨床的および生化学的血液検査)、胸部 X 線、内臓の超音波検査の収集が必要です。

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