肝臓における薬物代謝

フェーズ1

主要な薬物代謝系は、肝細胞のミクロソーム分画（滑面小胞体）に存在します。この系には、混合機能モノオキシゲナーゼ、シトクロムC還元酵素、シトクロムP450が含まれます。補因子は細胞質中の還元型NADPです。薬物は水酸化または酸化を受け、分極が促進されます。もう一つの第一相反応は、主に細胞質に存在するアルコール脱水素酵素によるエタノールからアセトアルデヒドへの変換です。

酵素誘導は、バルビツール酸系薬剤、アルコール、麻酔薬、血糖降下薬および抗てんかん薬（グリセオフルビン、リファンピシン、グルテチミド）、フェニルブタゾン、メプロバメートなどによって引き起こされます。酵素誘導は、薬物療法開始後に肝腫大を引き起こす可能性があります。

フェーズ2

薬物またはその代謝物が受ける生体内変換は、小さな内因性分子との抱合によって構成されます。これを可能にする酵素は肝臓に特異的ではありませんが、肝臓には高濃度で存在します。

能動輸送

このシステムは肝細胞の胆汁極に位置し、輸送はエネルギー消費を伴い、輸送物質の飽和度に依存して行われます。

胆汁または尿による排泄。薬物の生体内変換産物は胆汁または尿中に排泄されます。排泄方法は多くの要因によって決定され、その中にはまだ研究されていないものもあります。高極性物質、および抱合によって極性が高まった代謝物は、胆汁中にそのまま排泄されます。分子量が200 kDaを超える物質も胆汁中に排泄されます。物質の分子量が低いほど、尿中に排泄される量が多くなります。

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シトクロムP450系

肝細胞の小胞体に位置するP450ヘムタンパク質システムは、薬物を代謝して毒性代謝物を生成します。P450システムの少なくとも50のアイソザイムが同定されており、間違いなくそれ以上存在します。これらの酵素はそれぞれ別の遺伝子によってコードされています。ヒトでは、薬物代謝は、P450-I、P450-II、P450-IIIの3つのファミリーに属するシトクロムによって行われます。各シトクロムP450分子には、薬物（すべてではありません）に結合できる固有の基質部位があります。各シトクロムは、いくつかの薬物を代謝することができます。酵素の触媒活性の遺伝的差異は、薬物に対する特異体質の発生を引き起こす可能性があります。たとえば、P450-I I-D6アイソザイムの異常発現により、デブリソキン（抗不整脈薬）の代謝の悪化が観察されます。ほとんどのβ遮断薬と神経遮断薬は、同じ酵素系によって代謝されます。デブリソキンの代謝障害は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を用いて変異型シトクロムP450-II-D6遺伝子の領域を検出することで特定できるため、将来的には薬物に対する病理学的反応を予測できるようになるという期待が高まっています。

P450-II-E1 アイソザイムは、パラセタモール代謝の求電子生成物の形成に関与しています。

P450-III-Aアイソザイムは、シクロスポリン、特にエリスロマイシン、ステロイド、ケトコナゾールなどの薬剤の代謝に関与しています。P450-II-Cアイソザイムの多型性は、メフェニトイン、ジアゼパム、その他多くの薬剤の代謝に影響を与えます。

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酵素誘導と薬物相互作用

誘導の結果、シトクロムP450酵素含量の増加は、毒性代謝物の産生増加につながる。移植肝では、肝細胞におけるP450酵素の発現とフェノバルビタールによる誘導は、腺房内の位置や類洞の状態にかかわらず、維持されていることが明らかになった。

2 つの活性薬物が酵素上の同じ結合部位をめぐって競合すると、親和性の低い薬物の代謝が遅くなり、作用持続時間が長くなります。

エタノールはP450-II-E1の合成を誘導し、パラセタモールの毒性を高めます。パラセタモールの毒性は、P450-II-E1の合成を誘導するイソニアジドの投与によっても高まります。

リファンピシンとステロイドは、シクロスポリンを代謝するP450-III-Aを誘導します。そのため、これらの薬剤と併用するとシクロスポリンの血中濃度が低下します。シクロスポリン、FK506、エリスロマイシン、ケトコナゾールはP450-III-Aアイソザイムの結合部位を競合するため、これらの薬剤を併用するとシクロスポリンの血中濃度が上昇します。

オメプラゾールはP450-IAを誘導します。このアイソザイムは、前発がん物質、発がん物質、そして多くの薬剤の生体内変換において重要な役割を果たします。オメプラゾールの服用は腫瘍発生リスクを高める可能性があります。

将来的には、P450プロファイルを決定し、薬物有害反応のリスクが高い個人を特定することが可能になります。選択的阻害剤または誘導剤を用いることで、P450プロファイルを変化させることができます。

免疫肝毒性

この代謝物は肝細胞タンパク質のハプテンとなり、免疫障害を引き起こす可能性があります。このプロセスにはP450系の酵素が関与している可能性があります。肝細胞膜上には複数のP450アイソザイムが存在し、それらの誘導は特異的抗体の形成と肝細胞への免疫障害につながる可能性があります。

ハロタンによって引き起こされる肝炎では、この薬剤によって損傷を受けた肝臓ミクロソームタンパク質に対する抗体が患者の血清中に検出されます。

利尿薬およびチエニル酸に対する特異体質は、肝・腎ミクロソームと相互作用する自己抗体（抗LKM II抗体）の出現を伴います。これらの抗体が標的とする抗原はP450-II-Cファミリーに属し、チエニル酸の代謝にも関与しています。