高尿酸血症の発症メカニズムに関する現在の見解

痛風は、環境因子および/または遺伝因子によって引き起こされる高尿酸血症患者において、様々な臓器および組織へのモノ尿酸ナトリウム結晶の沈着と、その結果生じる炎症を特徴とする全身性結節性疾患です。痛風の病態は、尿酸（プリン）代謝の障害と血中尿酸（UA）濃度の上昇に基づいています。尿酸代謝の根本原因は、尿酸の過剰産生と腎臓からの排泄低下です。一方、原発性痛風患者のうち、内因性尿酸産生障害のみを有する患者はわずか10%です。その他の患者においては、高尿酸血症の主な要因は腎臓からの尿酸排泄障害です。

痛風は、筋骨格系の損傷に加えて、内臓症状を呈する特徴があり、その一つが尿酸腎症です。尿酸腎症は慢性尿細管間質性腎炎の一種で、間質に尿酸結晶が蓄積し、そこで二次的な炎症プロセスが発生し、尿細管上皮が損傷して機能と再吸収プロセスが阻害されることを特徴とする。

腎臓による尿酸の輸送は、糸球体濾過、濾過された尿酸のほぼ完全な再吸収、分泌、そして近位尿細管における排泄後の再吸収という4つの過程をカスケードとして進行します。尿酸はタンパク質に結合していないため、糸球体で自由に濾過されます。尿細管分泌速度は尿細管再吸収速度よりもはるかに遅いため、排泄される尿酸の総量に対する分泌尿酸の寄与はわずかです。濾過された尿酸の約98～100%は近位尿細管で再吸収され、その後、濾過された尿酸の50%が再分泌され、さらに排泄された尿酸の約80%が再吸収され、最終的に濾過された尿酸の約7～10%が排泄されます。近位尿細管では、再吸収、分泌、そして排泄後の再吸収の各段階が起こります。再吸収と分泌のプロセスは、近位尿細管上皮の刷子縁に位置する特定の分子（トランスポーター）によって実行されます。

尿酸トランスポーターのほとんどはOATファミリーに属します。尿細管における尿酸の再吸収は、URAT1（SLC22A12遺伝子によってコードされている）と呼ばれる有機アニオントランスポーター（尿酸アニオン交換輸送体）によって行われます。このトランスポーターはヒトにのみ存在します。家族性低尿酸血症患者を含む多くの研究で、URAT1トランスポーターをコードするSLC22A12遺伝子の変異が示唆されています。これらの患者では、プロベネシドおよびピリジンアミド（抗尿酸排泄作用を有する抗結核薬）が尿酸排泄にほとんど影響を与えないことが明らかになりました。

URAT1に加えて、URATv1、SLC5A8をコードするナトリウム依存性カウンタートランスポーター、OATファミリーの有機アニオントランスポーター（OAT1、OAT3、OAT2、OAT4）、ABCG2（集合管の尿酸トランスポーター）、SLC2A3（近位尿細管のナトリウム/リン酸カウンタートランスポーター）などのトランスポーターが存在します。OAT2とOAT4は、近位尿細管OAT1とOAT3の基底外側部の頂端膜に位置し、主な機能は有機アニオンと重カルボン酸の交換ですが、尿酸輸送への影響に関するデータも存在します。

URATv1 (OATv1) は後に GLUT9 と名付けられ、SLC2A9 遺伝子によってコード化され、主にグルコースとフルクトースなどの有機イオンの電圧依存性トランスポーターであり、尿酸トランスポーターでもあります。この遺伝子の多型は低尿酸血症に関連しており、遺伝子研究で確認されています。

尿酸の排泄に影響を与えるメカニズムについては、あまり研究されていません。排泄障害は、ATP依存性ポンプの変異、ウロモジュリン（タム・ホースフォールタンパク質、ABSG2遺伝子）の形成をコードするMRP4遺伝子の変異と関連しています。ウロモジュリンが尿酸の排泄に影響を与える正確なメカニズムは未だ解明されていませんが、近位尿細管におけるナトリウムと尿酸の再吸収の増加が同時に起こることが考えられます。

腎臓トランスポーターの機能障害により尿酸の再吸収が増加すると、高尿酸血症、ひいては痛風につながる可能性がある。尿酸トランスポーターの機能不全に関する研究は数多くあり、遺伝子変異が特定されているが、これらの研究のほとんどは低尿酸血症患者の尿酸トランスポーターの遺伝子変異の存在に焦点を当てているのに対し、高尿酸血症患者における遺伝子変異の存在については十分に研究されていない。注目すべきは、プリンを多く含む食事、動脈性高血圧、局所虚血により URAT1 および GLUT9 トランスポーターが活性化され、尿酸の再吸収が増加するというデータである。糖尿病性ケトアシドーシス、エタノールアミン中毒、ピラジナミド治療、高インスリン血症、メタボリックシンドロームの影響下では、URAT1 を介した尿細管での尿酸およびナトリウムの再吸収が阻害され、その結果として高尿酸血症が発生するというエビデンスがある。したがって、腎臓からの尿酸排泄障害は、腎尿細管装置の損傷による二次的なプロセスである可能性があります。

痛風患者の尿細管機能の評価は、1日排泄量、クリアランス、排泄率（EF）、尿酸の再吸収、カルシウム（Ca）、リン（P）、およびアンモニア排泄量によって行うことができます。さらに、患者に対する「標準的な」検査では、腎機能障害の兆候を特定することはできません。最も簡単でアクセスしやすい方法は、尿酸のクリアランスを評価し、その後体表面積に換算することです。痛風患者を対象とした当社の研究では、この検査が尿酸腎症の兆候を特定するための非常に高い情報量を持つことが示されており、尿酸クリアランスが7 ml /分/ 1.73 m2未満の値は、感度90%、特異度66%です。

病院療法学科大学院生、カルフィナ・タミラ・ニロヴナ。高尿酸血症の発症メカニズムに関する現代的視点 // 実用医学。8 (64) 2012年12月 / 第1巻

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