骨関節炎の病因における軟骨下骨の変化の役割

関節軟骨の変性とともに、変形性関節症における病理学的プロセスは、基礎をなす骨組織を含む。軟骨下プレートの肥厚が変形性関節症の進行を促進することが示唆されている。変形性関節症が進行するにつれて、機械的および化学的ストレスの対象である関節軟骨は、異化および軟骨修復プロセスにおける不均衡のために徐々に侵食される。特に、関節の "体重を支える"体重に関連する機械的ストレスは、軟骨下プレートおよび軟骨における多数の微小骨折の形成に寄与する。関節軟骨が侵食されると、軟骨下骨の硬化が進行し、骨組織の硬度が上昇し、関節軟骨構造のさらなる破壊に寄与する。しかし、骨関節症における軟骨下骨の変化の主要なまたは第2の性質の問題は未解決のままである。

最近まで、変形性関節症の患者において、軟骨下骨の海綿状物質（例えば、硬化症または嚢胞形成）における放射線学的に決定された変化が二次的であると考えられていた。しかし、臨床的および実験的研究の結果は、骨関節炎の病因における軟骨下骨の開始可能な役割を示している。1つの可能なメカニズムは、適切な軟骨組織の完全性がその骨「ベッド」の機械的性質に依存するという事実のために、軟骨下骨の硬度勾配の急激な増加である。霊長類の研究では、軟骨下骨の変化が関節軟骨の変化に先行する可能性があることが示されている。動物における骨関節症のモデルにおける証拠およびこの仮説を支持する証拠および臨床研究での証拠は、この考察を悪化させるだけであった。軟骨下骨における骨梁の肥厚は、骨組織の石灰化の増加、またはむしろ骨組織の体積の増加を必ずしも伴わない。この異常な鉱化の徴候は、骨リモデリングの調節障害が骨関節症の不可欠な部分であり、変形性関節症における骨組織欠損の概念も支持することを示している。J. Dequekerグループ（1989）は、後者を「一般化された代謝性骨疾患」と見なしている。

骨組織は常に更新されます。骨リモデリングと呼ばれるこの動的なプロセスは、再吸収と石灰化プロセスの複雑なシリーズです。破骨細胞は骨を吸収し、骨芽細胞の石灰化のための主要な有機成分を形成し、タンパク質を分泌します。偶然教育と骨吸収がスケルトンに遭遇し、それがある-骨改造単位として知られている骨格の異なる部分で行われ、プログラムのプロセス。サイクルの開始時に、破骨細胞が不活性表面上に現れる。2週間、彼らはトンネルの皮質骨や海綿骨の表面上の空間を形成します。新しい骨リモデリングユニットの活性化の頻度は、骨組織の再生の程度を決定する。形成と骨吸収のプロセスがバランスしている健康な若い男が、正常な骨量を維持しました。骨吸収のホルモン調節少なくともPTH及びPGE _2は、破骨細胞や骨芽細胞によってだけでなく、参加したが、これらのホルモンの作用は、破骨細胞による骨吸収を刺激する因子をリリースされます。現在、リモデリング、特にPTH、1,25（OH）に影響を与える骨の成長の12以上の局所および全身レギュレータある₂ D ₃、カルシトニン、成長ホルモン、グルココルチコイド、甲状腺ホルモン、インスリン、IGF（1及び2）、エストロゲン、PGE ₂、アンドロゲン。

骨細胞は、内分泌調節およびシグナル伝達を行う多くのタンパク質およびサイトカインを放出する。骨芽細胞によって産生されるタンパク質には、コラーゲン、オステオポンチン、オステオカルシン、骨シアロタンパク質などの骨基質タンパク質が含まれる。さらに、これらの細胞は、プラスミノーゲン活性化因子（AP）/プラスミン活性化因子系の成分である骨リモデリングプロセス（MMP）に関与する活性型および潜伏型のプロテアーゼを放出する。骨芽細胞によって放出されたサイトカインは、自己分泌機構および局所細胞（他の骨芽細胞、破骨細胞）に対するパラクリンの両方によって作用することができる。

機械的ストレスによって誘導される機械的ストレスや他の化学信号-これらの信号を調整するためにどの方法が知られていません。しかし、繰り返される機械的ストレスがローカル骨細胞の増殖および/またはタンパク質を引き起こすことが知られています。条件の下では、生体内で環状ヌクレオチドのレベルを高めるために、骨芽細胞を活性化することができる機械的負荷プロスタグランジンを生成し、骨リモデリングに関連した形態学的変化を誘導します。条件下でインビトロで機械的応力骨芽細胞増殖培養、類骨石灰化の形成プロセスに関与する骨タンパク質のmRNA発現、ローカル例えばIGF-1及びIGF-2などの成長因子、および接着分子の放出を誘導します。機械的応力の信号の伝達は、機械的に敏感なイオンチャネルを介して達成することができる。

変形性関節症では骨芽細胞機能の違反の間接的な証拠があります。G. Gevers及びJ. Dequeker（1987）は、骨組織の病理学が変形性関節症の一部であり得ることを示唆している手の関節の変形性関節症を有する女性における血清オステオカルシンの増加、ならびに外植皮質骨領域を示しています。剖検で、軟骨下骨の肥厚が、大腿骨頭の異常に低いミネラル含有量だけでなく、を発見しました。ギニアコンピュータ断層撮影を使用して、外科的に誘発される変形性関節症と豚は、ゾーン内の軟骨下骨の一部の重要な肥厚を示しました。コラーゲンと非コラーゲン（オステオカルシンなど）タンパク質間の不均衡は、骨量を増加させることができるが、そのミネラル濃度には影響を与えません。M. Shimizuら（1993）、軟骨下骨のより強いリモデリングに関連した関節軟骨における変性変化の進行に応じて、また、変形性関節症における骨細胞の欠損を示し、その剛性を高めます。骨細胞の増殖欠陥の提案V.リーとM. Aspden（1997）の仮説によると、骨の硬さの増加につながることができますが、そのミネラル密度の増加を引き起こすことはありません。

CI Westacottおよび共同研究者（1997）は、異常な骨芽細胞が軟骨組織の代謝に直接影響を与えると仮説した。関節の病気を持っていなかった人と変形性関節症の軟骨細胞を持つ患者における骨芽細胞を培養し、著者は、グリコサミノグリカン正常な軟骨組織のリリースでは有意な変化を観察し、in vitroで、しかし、サイトカイン放出のレベルは変わりませんでした。G.ヒラルら（1998）、変形性関節症を有する患者の骨芽細胞の培養軟骨下骨ことを実証したin vitroでは、これらの細胞におけるシステム動作AP /プラスミンおよびIGF-1を増加させる-改変された代謝を有します。CI Westacottら（1997）の観察は、軟骨下骨細胞におけるプロテアーゼ活性の増加によって説明することができる。

骨関節症が軟骨下骨の変化を引き起こすのか、またはその進行に寄与しているのかは未だ不明である。DK Dedrickら（1993）は、外科的に誘導された変形性関節症軟骨下骨肥厚犬における関節軟骨におけるosteoartrozpodobnyh変化の開発のための前提条件ではないが、軟骨における変性プロセスの進行に寄与することを実証しました。A. Sa'ied and co-authors（1997）の研究の結果は、以前の研究のデータと矛盾する。初期の形態学的変化の評価及びラットの膝関節への実験的変形性関節症誘発monoyoduksusnoy酸注射で関節軟骨や骨の中に彼らの進行のための超音波検査は50MHzを使用して、我々は、注射後最初の3日間の間、骨や軟骨における同時プロセスの変化を示しました。

骨芽細胞は、軟骨の石灰化層にマイクロクラックを通じて浸透した後、適切な「担体重量」関節の軟骨組織の再構築に寄与することができる骨組織の局所リモデリングに関与する成長因子およびサイトカインを分泌します。さらに、骨細胞分泌物は滑液中に見出される。ローカルプロセスリモデリングの軟骨を実行することが異常な骨芽細胞を分泌し、最も可能性の高い製品は、TGF-b、および骨形態計測タンパク質（ILC）です。両方が割り当てられたTGFファミリーおよび軟骨細胞および骨芽細胞を代表するものであり、両者は、骨リモデリング、および軟骨の両方を変更することが可能です。J.マーテルペルティエら（1997）らは、変形性関節症の病因におけるこの成長因子の可能な役割を示す、軟骨下骨におけるTGF-βのレベルの増加、健康な個体と比較して、変形性関節症患者の外植片を観察しました。IGFは、骨芽細胞によっても産生される。変形性関節症を有する患者由来の骨芽細胞様細胞の培養では、軟骨の代謝を変えるIGFのレベルの増加を発見しました。

TGF-B、IGF、委員会および軟骨下骨における骨芽細胞によって産生されるサイトカインは、今度は、軟骨基質の再構築/分解に寄与し得る軟骨にコラゲナーゼおよび他のタンパク質分解酵素の産生に影響を及ぼし得ます。正常細胞よりもOAが少ないマクロファージコロニー刺激因子（M-CSF - 骨吸収刺激因子）で骨芽細胞が発達するかどうかは不明である。研究結果AG Uitterlindenおよび共同研究者（1997）は、骨棘の受容体の形成における役割は、骨芽細胞によって発現されるビタミンDを、再生し、部分的に、この疾患の病因における骨芽細胞の役割を説明し、これらの細胞によって合成されたいくつかの因子の発現を調節し得ることを示しました。

上記の研究の結果を考慮すると、G.ヒラルら（1998）、J.マーテル、ペルティエら（1997）は、軟骨下骨および変形性関節症における適切な関節軟骨を改造以下の作業仮説の関係を提案しています。OA病因の初期段階または長期段階で、軟骨下骨における骨組織リモデリングのプロセスが強化される。同時に繰り返し荷重は、その硬化を促進する骨芽細胞の異常な応答軟骨下骨、ローカル微小破壊および/またはシステム不均衡のIGF / IGF-svyazyvayushyタンパク質（IGFBP）の出現につながります。後者は、適切な軟骨の微小骨折の出現およびそのマトリックスへの損傷に寄与し得る。

正常な条件下では、この損傷は、関節軟骨のECMの形成を刺激するIGF-1およびIGF結合タンパク質の局所合成および放出によって排除される。同時に、PD系は、軟骨下骨細胞の成長および骨基質の形成を促進する。関節軟骨の局所的活性化SAシステム/プラスミン（IGF-システムのローカルレギュレータ）がその局所変化を引き起こすのに対し、IGF-システムの同化活性は、変形性関節症患者の軟骨下骨を増加させました。変形性関節症における骨芽細胞においてIGF-1は、最終的に軟骨下の硬化をもたらす骨組織のリモデリングを阻害することができるため、APプラスミン型正のフィードバック調節を与えます。このように、IGF-1 iproteazリードの骨と軟骨地元の誘導には、一方では、軟骨の損傷、その他 - 軟骨下骨の肥厚に、順番に、後者はさらに軟骨損傷を促進します。軟骨下硬化症に関連する軟骨損傷とその修復能力との不均衡は、軟骨VKMの進行性変化および変形性関節症の発症をもたらす。著者らによると、この仮説はまた、疾患の遅い進行を説明する。