甲状腺ホルモンの生理作用とそのメカニズム

甲状腺ホルモンは幅広い作用範囲を持ちますが、その影響は細胞核に最も大きく及びます。ミトコンドリアだけでなく細胞膜でも起こるプロセスに直接影響を与えることができます。

哺乳類や人間にとって、甲状腺ホルモンは中枢神経系の発達と生物全体の成長に特に重要です。

これらのホルモンが、生物全体だけでなく個々の組織や細胞内分画による酸素消費速度（熱量発生効果）を刺激することは古くから知られています。T4_とT3の生理的熱量発生効果のメカニズムにおいて重要な役割を果たすのは、機能過程でアデノシン三リン酸（ATP）のエネルギーを使用する酵素タンパク質の合成を刺激する_ことです。例えば、細胞内のナトリウムイオンの蓄積を防ぐウバインに敏感な膜ナトリウム-カリウム-ATPaseなどです。甲状腺ホルモンは、アドレナリンやインスリンと組み合わせることで、細胞によるカルシウムの取り込みを直接増加させ、細胞内の環状アデノシン一リン酸（cAMP）の濃度を高め、アミノ酸や糖を細胞膜を通して輸送することができます。

甲状腺ホルモンは、心血管系の調節において特別な役割を果たしています。甲状腺中毒症における頻脈や甲状腺機能低下症における徐脈は、甲状腺機能障害の特徴的な徴候です。これらの症状（そして他の多くの症状）は、長らく甲状腺ホルモンの影響による交感神経緊張の亢進に起因すると考えられてきました。しかし、現在では、体内の甲状腺ホルモンの過剰レベルは、副腎におけるアドレナリンとノルアドレナリンの合成を低下させ、血中のカテコールアミン濃度を低下させることが証明されています。甲状腺機能低下症では、カテコールアミン濃度が上昇します。体内の甲状腺ホルモンレベルが過剰な状況下でカテコールアミンの分解が遅くなるというデータも確認されていません。おそらく、甲状腺ホルモンが組織に直接作用し（アドレナリン作動性メカニズムを介さずに）、カテコールアミンや副交感神経系への影響因子に対する感受性が変化するためと考えられます。実際、甲状腺機能低下症では、心臓を含む多くの組織において、βアドレナリン受容体の数の増加が報告されています。

甲状腺ホルモンが細胞に浸透するメカニズムは十分に研究されていません。受動拡散であれ能動輸送であれ、これらのホルモンは標的細胞にかなり速やかに浸透します。T3_およびT4の結合部位は細胞質、ミトコンドリア、核だけでなく細胞膜にも見られ_ますが、ホルモン受容体の基準を最もよく満たす部位は細胞の核クロマチンです。各種T4類似体に対する対応するタンパク質の親和性は、_通常、後者の生物学的活性に比例します。このような部位の占有度は、ホルモンに対する細胞応答の大きさに比例する場合もあります。核における甲状腺ホルモン（主にT3）の結合は、非ヒストンクロマチンタンパク質によって行われ、可溶化後の分子量は約50,000ダルトンです。甲状腺ホルモンの核作用は、ステロイドホルモンの場合のように、細胞質タンパク質との事前の相互作用を必要としないと考えられます。核受容体の濃度は、甲状腺ホルモンに感受性があると知られる組織（下垂体前葉、肝臓）では通常特に高く、_T4および_T3に反応しないと報告されている脾臓および精巣では非常に低くなります。

甲状腺ホルモンがクロマチン受容体と相互作用すると、RNAポリメラーゼ活性が急速に上昇し、高分子RNAの形成が促進されます。ゲノムへの全般的な影響に加え、T3は特定のタンパク質（例えば、肝臓のα2マクログロブリン、下垂体細胞の成長ホルモン、そしておそらくミトコンドリア酵素α-グリセロリン酸脱水素酵素および細胞質リンゴ酸酵素）の形成をコードするRNA合成を選択的に刺激することが示されています。ホルモンの生理的濃度では、核内受容体の90%以上がT3と結合しますが_、 T4はごく微量で受容体と複合体を形成します。これは、T4をプロホルモン、T3を真の甲状腺ホルモン_とする見解を裏付けています。

分泌の調節。T4_とT3は、下垂体TSHだけでなく、他の要因、特にヨウ化物濃度にも依存し_ます。しかしながら、甲状腺活動の主な調節因子は依然としてTSHであり、その分泌は視床下部TRHと末梢甲状腺ホルモンの二重制御下にあります。末梢甲状腺ホルモンの濃度が上昇すると、TRHに対するTSHの反応は抑制されます。TSH分泌は、T3_とT4だけでなく_、視床下部因子であるソマトスタチンとドーパミンによっても阻害されます。これらすべての因子の相互作用により、身体の変化するニーズに応じて甲状腺機能の非常に微細な生理学的調節が決定されます。

TSHは分子量28,000ダルトンの糖ペプチドです。非共有結合で結合した2つのペプチド鎖（サブユニット）から構成され、15%の炭水化物を含みます。TSHのαサブユニットは、他のポリペプチドホルモン（LH、FSH、ヒト絨毛性ゴナドトロピン）のαサブユニットと変わりません。TSHの生物学的活性と特異性は、下垂体甲状腺刺激ホルモン細胞によって別途合成され、その後αサブユニットと結合するβサブユニットによって決定されます。甲状腺刺激ホルモン細胞の分泌顆粒には主に完成したホルモンが含まれているため、この相互作用は合成後かなり速やかに起こります。しかし、TRHの作用下では、非平衡比で少数の個々のサブユニットが放出されることがあります。

下垂体TSH分泌は、血清T4およびT3濃度の変化に非常に敏感です。この濃度が15〜20％減少または増加すると、TSH分泌と外因性TRHへの反応の相互シフトにつながります。下垂体ではT4-5-脱ヨウ素酵素の活性_{が特に高い}ため、血清T4は他の臓器_よりも活発にT3に変換されます_。これが、重度の非甲状腺疾患で記録されるT3レベルの低下_{（血清中の}正常なT4濃度を維持しながら）がTSH分泌の増加につながることはめったにない理由であると考えられます。甲状腺ホルモンは下垂体のTRH受容体の数を減らし、TSH分泌に対するその阻害効果はタンパク質合成阻害剤によって部分的にのみブロックされます。TSH分泌の最大阻害は、血清中_{のT4および}T3の最大濃度に達してから長い時間が経ってから発生します。逆に、甲状腺摘出術後の甲状腺ホルモン値の急激な低下は、基礎TSH分泌量とTRHへの反応の回復に数ヶ月、あるいはそれ以上かかる可能性があります。甲状腺疾患の治療を受けている患者において、下垂体-甲状腺系の状態を評価する際には、この点を考慮する必要があります。

視床下部におけるTSH分泌刺激因子であるチロリベリン（トリペプチドピログルタミルヒスチジルプロリンアミド）は、正中隆起と弓状核に最も高濃度で存在します。しかし、脳の他の領域、さらには消化管や膵島にも存在し、その機能についてはほとんど研究されていません。他のペプチドホルモンと同様に、TRHは下垂体の膜受容体と相互作用します。下垂体の数は、甲状腺ホルモンの影響だけでなく、TRH自体のレベルの上昇（ダウンレギュレーション）によっても減少します。外因性TRHは、TSHだけでなくプロラクチンの分泌も刺激し、先端巨大症や慢性肝腎機能障害のある患者の一部では成長ホルモンの生成を刺激します。しかし、これらのホルモン分泌の生理的調節におけるTRHの役割は未だ解明されていません。ヒト血清中の外因性TRHの半減期は非常に短く、4～5分です。甲状腺ホルモンはTRHの分泌に影響を与えないと考えられますが、その調節に関する問題は依然としてほとんど研究されていません。

ソマトスタチンとドーパミンによるTSH分泌抑制作用に加え、TSH分泌は様々なステロイドホルモンによって調節されます。例えば、エストロゲンや経口避妊薬は、TRHに対するTSHの反応を増強し（おそらく下垂体前葉細胞膜上のTRH受容体数の増加に起因すると考えられます）、ドーパミン作動薬や甲状腺ホルモンによる抑制作用を抑制します。グルココルチコイドの薬理学的投与は、TSHの基礎分泌量、TRHに対する反応、そして夕方のTSH分泌量の上昇を抑制します。しかしながら、これらのTSH分泌調節因子の生理学的意義は未だ解明されていません。

このように、甲状腺機能の調節システムにおいて中心的な役割を担うのは、下垂体前葉の甲状腺刺激ホルモン産生細胞であり、TSHを分泌します。TSHは甲状腺実質におけるほとんどの代謝過程を制御します。その主な急性作用は甲状腺ホルモンの産生と分泌の刺激に、慢性作用は甲状腺の肥大と過形成に作用します。

甲状腺細胞膜表面には、TSHのαサブユニットに特異的な受容体が存在する。ホルモンがこれらと相互作用すると、ポリペプチドホルモンの標準的な一連の反応が進行する。ホルモン受容体複合体は、細胞膜の内表面に位置するアデニル酸シクラーゼを活性化する。グアニンヌクレオチドに結合するタンパク質は、ホルモン受容体複合体と酵素の相互作用において、カップリングの役割を果たす可能性が高い。受容体によるシクラーゼへの刺激効果を決定する因子は、ホルモンのβサブユニットである可能性がある。TSHの作用の多くは、アデニル酸シクラーゼの作用下でATPからcAMPが生成されることによって媒介されると考えられる。再投与されたTSHは甲状腺細胞の受容体に結合し続けるものの、甲状腺は一定期間、ホルモンの反復投与に対して反応性がない。TSHに対するcAMP反応のこの自己調節機構は不明である。

TSHの作用によって形成されたcAMPは、細胞質においてタンパク質キナーゼのcAMP結合サブユニットと相互作用し、触媒サブユニットからの分離と活性化、すなわち複数のタンパク質基質のリン酸化を引き起こします。これにより、基質の活性が変化し、ひいては細胞全体の代謝が変化します。甲状腺には、対応するタンパク質の状態を回復させるリン酸化タンパク質ホスファターゼも存在します。TSHの慢性作用は、甲状腺上皮の容積と高さの増加につながり、濾胞細胞の数も増加し、コロイド間隙への突出を引き起こします。甲状腺細胞の培養において、TSHは微小濾胞構造の形成を促進します。

TSHは当初、甲状腺のヨウ化物濃縮能を低下させる。これはおそらく、膜の脱分極に伴うcAMPを介した膜透過性の増加によるものと考えられる。しかし、TSHの慢性作用はヨウ化物吸収を急激に増加させる。これは明らかに、キャリア分子の合成増加によって間接的に影響を受ける。ヨウ化物大量投与は、キャリア分子の輸送と組織化を阻害するだけでなく、TSHに対するcAMP反応を低下させる。ただし、甲状腺におけるタンパク質合成への影響は変化させない。

TSHはチログロブリンの合成とヨウ素化を直接刺激します。TSHの影響下では、甲状腺による酸素消費量が急激かつ急激に増加しますが、これは酸化酵素の活性増加ではなく、アデニン二リン酸（ADP）の利用可能性の増加に関連していると考えられます。TSHは甲状腺組織内のピリジンヌクレオチドの総量を増加させ、甲状腺組織におけるリン脂質の循環と合成を促進し、ホスホリパーゼA1の活性を高めます。ホスホリパーゼA1はプロスタグランジンの前駆体であるアラキドン酸の量に影響を与えます。

カテコールアミンは甲状腺アデニル酸シクラーゼおよびプロテインキナーゼの活性を刺激しますが、その特異的な作用（コロイド液滴形成の促進、およびT4_およびT3の分泌_）は、TSHレベルの低下を背景としてのみ明確に発現します。甲状腺細胞への作用に加えて、カテコールアミンは甲状腺の血流に影響を与え、末梢における甲状腺ホルモンの代謝を変化させ、ひいては甲状腺ホルモンの分泌機能に影響を及ぼす可能性があります。

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