劇症（悪性）肝炎

劇症肝炎は、病原体によって引き起こされる亜広範性または広範性の肝壊死の結果として発生する急性肝炎の特殊な臨床形態であり、進行性肝不全の臨床的および生化学的症状の複合体を特徴とします。

悪性肝炎は、急性肝壊死、中毒性肝ジストロフィー、広範性または亜広範性肝壊死、肝ジストロフィー、急性黄色肝萎縮症など、様々な名称で呼ばれています。しかし、既存の名称はどれも完全に成功しているとは言えません。なぜなら、それらは形態学的変化（肝壊死）を反映しているか、あるいは肝臓の変化の病態的本質を全く網羅していないか（中毒性肝ジストロフィー）のいずれかだからです。海外の文献では、このような病態、つまり劇症的な経過をたどる肝炎を指すために「劇症肝炎」という用語が用いられています。原則として、このような用語の使用に異論はありませんが、「劇症」や「電撃的」という表現は、特に近年、この疾患が治癒に至ることが多いことを考えると、致命的すぎるように聞こえます。

臨床医は、「肝ジストロフィー」、「肝不全」、「門脈脳症」、「肝性脳症」、「肝疾患」、「肝壊死」などの用語にも満足していません。

例えば、多くの臨床医は、臨床症状の重篤さと高い死亡率を考慮すると、ウイルス性肝炎は悪性であるとより正確に定義します。悪性肝炎は重症型と同一視することはできません。これらは質的に異なる病態であり、臨床症状（悪性肝炎では、他の肝炎には見られない症状が認められる）と形態学的（悪性肝炎でのみ、広範囲にわたる、時には完全な肝壊死が認められる）の両方において異なります。一方、悪性肝炎は「肝不全」や「肝性昏睡」という概念と同一視することはできません。「悪性型」という用語は、ウイルス性肝炎の別の臨床型を指すのに対し、「肝不全」という概念は肝機能の障害を反映しています。悪性肝炎は、I度、II度、III度の肝不全、そして代償性、亜代償性、非代償性の3つの型に区別するのが一般的です。肝不全が中枢神経系の損傷を伴う場合、通常は肝性昏睡と呼ばれます。したがって、肝性昏睡は肝不全の極めて重篤な症状であり、その最終段階です。

悪性型はウイルス性肝炎の合併症とは解釈できません。SP・ボトキンは、急性黄色萎縮は「カタル性黄疸」の概念に最も重篤な形態としてよく当てはまり、病因と本質においてカタル性黄疸と同一であるという立場を提唱しました。現代の概念によれば、ウイルス性肝炎は、たとえ軽症であっても、肝細胞が死滅し、いわゆる「小型肝萎縮」が見られます。この点を考慮すると、悪性型はウイルス性肝炎の最も重篤な形態とみなすべきです。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

悪性肝炎の原因

肝臓で劇症化を引き起こす要因としては、主に肝向性ウイルスが挙げられます。これらはA型、B型、C型、D型、E型肝炎の原因物質であり、悪性肝炎の発生におけるその割合は60～70%です。

劇症肝炎の原因物質として特定されているヘルペスウイルスのタイプは 1、2、4、5、および 6 です。

劇症肝炎は、アルコール、キノコ、工業毒物、薬物（抗うつ薬、抗結核薬、パラセタモールなど）による中毒性肝障害を伴って発症することがあります。ウィルソン・コノバロフ病や脂肪肝炎などの代謝性疾患も、劇症肝炎を引き起こす場合があります。多くの研究者によると、劇症肝炎の病因は20～40%の症例で未だ不明であることに留意する必要があります。

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

病理形態学

悪性肝炎における肝壊死は、その発現レベルと有病率に応じて、広範壊死または亜広範壊死に分けられます。広範壊死では、上皮細胞のほぼ全てが壊死するか、小葉の辺縁部の細胞境界がわずかに保たれます。亜広範壊死では、主に小葉の中心部において、肝細胞のほとんどが破壊されます。

肝壊死は急性または亜急性に発症することがあります。ウイルス性肝炎では、通常、臨床症状が最も顕著な時期、すなわち発症5日目から14日目に観察されます。まれに、発症直後、黄疸が現れる前（劇症型）に広範囲の肝壊死がみられる場合や、発症から3～4週目（亜急性型）に発症する場合もあります。

病理学的検査では、肝臓の急性壊死、質量のほぼ半分の減少、しわのあるたるんだ硬さのカプセルが明らかになりました。肝臓はテーブルの上に広がっているように見え、組織は簡単に裂けます。切片では、組織への胆汁の浸出と循環障害（ナツメグ色で強調）により、広範囲にわたって黄土色または暗赤色になっています。組織学的検査では、広範囲にわたって間質が破壊され、虚脱しており、小葉の周縁に沿ってわずかに肝上皮が保存されているのみで、再生プロセスは見られないか、ごくわずかです。間質と細網内皮は通常、壊死を起こしません。壊死性変化が非常に大きい場合、標本は肝臓の完全な死体自己融解の像に似ることがあります。

この所見は通常、発症後6～8日目に死亡した症例で観察されます。その後の死亡例においては、肝臓も縮小し、たるんでいますが、やや弾力性があり、断面では多数の小さな陥没した赤色の領域とやや膨らんだ黄色の領域が交互に出現し、まだら模様を呈します。組織学的検査では、肝実質に広範なジストロフィー性変化が認められ、細胞残渣が徐々に消失し、最終的には肝実質が完全に破壊される状態まで至ります。

亜急性壊死では、肝臓は通常、臓器重量の顕著な減少を伴わずに、高密度です。顕微鏡的に、壊死過程における小葉の漸進的な関与によって引き起こされる、様々な領域の形態学的変化の不均一性が検出されます。全体的および亜全体的壊死に加えて、一部の小葉では残存肝細胞の活発な再生が見られ、再生細胞は主に門脈周囲に局在し、結合組織の増殖と実質構造の破壊が見られます。細胞再生領域では、肝細胞の特異な微細滴肥大が観察され、肝細胞の大きさが増加し、中心部の核は保持されます。肝臓の各部位におけるプロセスはそれぞれ異なります。大血管に近い中心部、特に末梢部では、病理学的プロセスの進行が臓器の末梢部の変化を上回ります。さらに、肝臓の左葉は通常、右葉よりも影響を受けやすいです。急性肝壊死が長期間（5～6ヶ月以上）続くと、壊死後肝硬変の症状が現れます。

悪性肝炎では、肝臓だけでなく、腎臓、脾臓、脳、その他の臓器にもジストロフィーが認められます。肝性昏睡で死亡した患者では、腎臓に様々な程度の脂肪性およびタンパク質性ジストロフィーが認められ、腎上皮の広範な壊死に至ることもあります。脾臓では充血、網状肥大、髄髄炎が認められます。脳では、神経細胞、グリア血管壁に重度のジストロフィーが認められ、主に皮質、皮質下幹、小脳に局在します。肝性昏睡で死亡した小児の脳の組織学的検査では、基底核周囲、軟膜、白色皮質下質に血管周囲細胞の浸潤が認められる場合もあります。循環障害、うっ滞、血管周囲浮腫、マクログリアの重度のジストロフィー性変化（マクログリアの死滅につながる）、ミクログリアの死滅などが通常観察されます。亜急性ジストロフィーの一部の症例では、マクログリアの増殖性変化が記録されます。脳の形態学的変化は、通常、肝組織の急速な崩壊に伴って発生する毒性作用と関連しています。

なぜ一部の患者では肝炎が悪性化するのでしょうか?

この問題は非常に複雑です。劇症肝炎はほぼ例外なく幼児に発症し、特に2～6ヶ月齢の未熟児に多く見られることを考えると、免疫系の不完全性と、肝実質の分化が不十分な状態で生じる代謝プロセスの特殊な感受性が、発症の決定要因であると考えられます。

また、1 歳までに子供の成長が特に急速になり、肝臓の質量が増加し、それが代謝プロセスの強度を決定し、その結果、脆弱性が高まるという事実も考慮する必要があります。

ウイルス性肝炎の経過に悪影響を及ぼす要因として、病原体の高い感染力も挙げられます。重篤な肝壊死で死亡した小児は全員、B型肝炎またはB型・D型肝炎と診断されており、静脈内血漿または輸血によって感染していたこと、場合によっては複数回の輸血によって感染していたこと、つまり感染が重篤であったことを強調しておくことが重要です。

一見すると、悪性肝炎の小児血清中にHBs抗原が存在しないことは矛盾しているように思える。我々が検査した広範囲肝壊死患者36名のうち、9名でHBs抗原が検出された。さらに、これらの患者における抗原は発症後数日間のみ検出され、その後の昏睡前期および昏睡期の検査では検出されなかった。これらのデータは、ウイルス複製の形態学的基質として機能する肝実質が完全に破壊されたことで説明できる。

どうやら、劇症肝炎では、深刻な損傷を受けた肝細胞における HBsAg の合成が弱く、血液への HBsAg の供給が不十分なため、抗原過剰 (軽症および中等症の場合に発生) ではなく、対応する抗体 (抗 HBe、抗 HBs、抗 HBV) が過剰になります。

このように、私たちの研究は、ウイルス性肝炎の免疫病態に関する理解を深めることができました。感染肝臓に対する過免疫攻撃が、この疾患の悪性化に関与している可能性をある程度示唆しています。また、ウイルスと抗体との複合体の作用が、広範囲の肝壊死の発症の決定因子であると考える根拠もあります。ウイルスと肝細胞との相互作用の密接なメカニズムにおいて、脂質過酸化の活性化プロセスとリソソーム加水分解酵素の作用が主導的な役割を果たしています。

私たちが提案する仮説は、重症ウイルス性肝炎の病因的治療法を構築するための基礎となり、この疾患の病因に関するさらなる詳細な研究の出発点となる可能性があります。

悪性肝炎はどのように発症するのでしょうか?

肝向性ウイルスの役割

悪性腫瘍の病因に関する問題は依然として難解であり、十分に解明されていません。まず第一に、肝実質の雪崩のような制御不能な崩壊の根底にあるものは何なのか、そこでウイルスや自己免疫攻撃因子はどのような役割を果たしているのか、細胞溶解と自己溶解の駆動メカニズムは何かといった疑問に答えるのは容易ではありません。

私たちは、肝親和性ウイルスの持続性、脂質過酸化の研究、リソソーム加水分解酵素の活性、および肝臓組織上の特定の抗体と自己抗体の固定に関する包括的な研究に基づいて、これらの疑問に答えようとしました。

劇症B型肝炎患者から得られたHBV分離株では、C遺伝子のプレコア領域およびコア領域、ならびにポリメラーゼ遺伝子において、複数の特異的な変異が、良性型のHBV患者と比較して有意に多く検出されています。さらに、劇症B型肝炎では、HBVゲノムにおいてプレ82領域の完全な合成における異常が高頻度に認められます。

劇症型 B 型肝炎の患者では、変異 HBVe マイナス株が優勢に検出されるという証拠があります。

急性ウイルス性肝炎における悪性化においては、病原体の変異株に加え、混合感染が大きな役割を果たします。例えば、B型肝炎ウイルスとD型肝炎ウイルスの混合感染、あるいはHBVまたは慢性B型肝炎の慢性保有者におけるD型肝炎ウイルスの重複感染は、劇症肝炎の形成につながる頻度が高いと考えられます。

研究によれば、B 型肝炎と D 型肝炎の同時感染の場合、軽症が 14%、中等症が 18%、重症が 30%、悪性度が 52% の患者に記録されています。

劇症型の HBV ウイルスの慢性キャリアにおける D 型肝炎の重複感染は、観察の 42% で確認されました。

肝臓専門医の一般的な見解によれば、劇症肝炎は主にB型肝炎とD型肝炎で発症しますが、C型肝炎でも悪性型の発生が散発的に報告されています。ただし、劇症肝炎では、B型肝炎ウイルスと同時にHCVゲノムが検出されることが多くなります。

腸管肝炎 A 型および E 型は、比較的まれに劇症型として発症することがあります。

E型肝炎ウイルスは、E型肝炎流行地域の妊婦における劇症肝炎の発生率が高く、その発生率は20～40%に達します。

A型肝炎は、悪性化の可能性の点から高齢者にとって最も危険です。

急性または亜急性の広範肝壊死または亜広範肝壊死の発生メカニズムは、肝臓病学において最も複雑でありながら、最も研究が進んでいない疾患の一つです。現代の肝臓病専門医の多くは、広範肝壊死の発生を細胞溶解症候群と関連付けています。細胞溶解症候群は、攻撃因子（主に肝向性ウイルス）による肝細胞の損傷に反応して生じる、肝臓の組織学的、生化学的、および体液性の障害を反映した、肝細胞におけるあらゆる変化の総体として一般的に理解されています。

本稿では、脂質過酸化、リソソームプロテアーゼの役割、免疫状態および自己免疫プロセスの研究に基づいて、肝壊死の病因を提示します。

脂質過酸化および細胞溶解症候群

さまざまな細胞損傷の主要かつ最も初期の兆候は細胞膜の変化であることが知られており、これらの障害の原因のうち、脂質過酸化は最初の原因の 1 つです。

過酸化はあらゆる細胞や様々な膜構造で発生します。病的条件下では、このプロセスは連鎖的なフリーラジカルの性質を持ちます。生理的条件下では、過酸化を制御するシステムが存在するため、このような現象は発生しません。内因性プロセスの定常的な低レベルは、通常、主に組織抗酸化物質（トコフェロール、グルココルチコイドなど）、フリーラジカルを形成せずに脂質ヒドロペルオキシドを分解するグルタチオンペルオキシダーゼの存在、そして厳密に秩序立った細胞構造によって制御されます。しかし、様々な病的条件下では、抗酸化物質の抑制効果が低下したり、細胞の構造が変化したりすると、過酸化は急激に加速し、「爆発的」で危険な性質を帯びることがあります。

脂質過酸化を研究するために、血清の化学発光、すなわち二価鉄イオンによって引き起こされる極めて微弱な発光を測定する速度論的方法が用いられました。Yu. A. Vladimirovら（1969）によると、このような発光は過酸化物ラジカルの再結合によるものであり、その強度は脂質過酸化の速度を特徴づけます。後者の活性は、形成される最終生成物であるマロンジアルデヒド（MDA）の量によっても推定されました。血清の脂質スペクトルは、Yu. A. Byryshkovら（1966）、Yu. E. Veltishevら（1974）によって改良された固定ゲルを用いた薄層クロマトグラフィーを用いて研究されました。この技術により、リン脂質、遊離コレステロール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、コレステロールエステル、およびNEFAを同定できます。簡単な加算で総コレステロール、総脂質のレベルを計算したり、コレステロールのエステル化係数を導出することができます。

ウイルス性肝炎の急性期には、血清中の脂質過酸化指標の有意な上昇が急激に増加し、血清の超微弱蛍光が増加することが判明しました。検出された疾患の発現程度は、疾患の重症度に直接依存します。

肝ジストロフィーの進行期、肝臓の急激な縮小期には、脂質過酸化の高率も観察されます。肝性昏睡の進行に伴い、一部の患者ではこれらの率が減少する傾向が見られます。同時に、深肝性昏睡期には、化学発光の強度が急激に低下し（昏睡前と比較して3倍）、MDA含有量は一旦減少した後、再び増加し、肝壊死の進行初期に見られる重症型の値に近づきます。肝壊死の末期におけるこれらの変化は、明らかにこの臓器の実質の完全な崩壊と荒廃に関連しています。ウイルス性肝炎における脂質過酸化のプロセスは、血清脂質スペクトルの顕著な変化を背景に促進されます。急性期には、病気のあらゆる形態において、トリグリセリド、リン脂質、NEFA、ベータリポタンパク質、遊離コレステロールの含有量が増加し、同時にコレステロールのエステル化係数が減少します。

これらの疾患の重症度、および過酸化指数は、疾患の重症度に直接依存します。軽症の場合、トリグリセリド、リン脂質、モノグリセリドおよびジグリセリド、遊離コレステロール、総脂質の含有量は、正常値と比較して44～62%増加するのに対し、中等症および重症の場合は70～135%増加します。PEFA含有量はさらに大幅に増加します。軽症ではその量が正常値の2.8倍を超え、重症では4.3倍を超えます。コレステロールエステルの動態には別の依存性が見られ、軽症ではその含有量は正常範囲内ですが、重症では正常値を40.2%下回ります。総コレステロール値は疾患の重症度とは相関しません。いずれの病型においても、コレステロールエステル化係数は16～21%増加します。これは主に遊離コレステロール分画の増加によるもので、軽症型では遊離コレステロール分画が正常値の1.6倍、重症型では2.2倍に増加します。病型が重症化するほど、コレステロールエステル化係数は低下します。

広範囲の肝壊死が進行すると、ベータリポタンパク質、コレステロールエステル、トリグリセリドの含有量が急激に減少し、同時にリン脂質とPEFAを除く他の脂質分画も緩やかに減少します。リン脂質とPEFAの含有量は肝性昏睡の進行とともにさらに増加します。

病気の動態における脂質過酸化の指標と血清の脂質スペクトルを比較すると、脂質過酸化の強度とNEFA、モノグリセリドとジグリセリド、リン脂質、トリグリセリドの含有量との間に直接的な相関関係が認められ、これらの脂質画分の指標が高くなるほど、血清の発光が強くなり、MDA含有量が高くなります。

多くの著者は、脂質過酸化プロセスを促進する要因の中に低酸素症も含めます。

低酸素状態の間、膜構造の部分的な破壊が起こり、還元された鉄が蓄積し、脂質過酸化が増加する条件が作り出されます。

研究では、ウイルス性肝炎患者に低酸素症が存在することが示されています。低酸素症の性質は最終的に解明されていません。肝臓における局所的な循環障害を伴う循環性低酸素症と、酸化還元反応の活性低下による組織低酸素症の発生が考えられています。MVメルクは、中毒の程度と低酸素症の重症度との間に直接的な関係があることを明らかにしました。

低酸素症、鉄の蓄積、不飽和脂肪酸、脂質スペクトルの顕著な変化などの現象が、ウイルス性肝炎における脂質過酸化の増加に必要な条件を作り出します。

脂質過酸化を促進する上で、同様に重要なのが、抗酸化システム（プロセス抑制因子）の乱れです。生理条件下では、抗酸化物質は脂質過酸化の強度を低下させます。抗酸化作用をトコフェロールやステロイドホルモンなどの特定の物質に関連付ける研究者もいます。一方、抗酸化作用は脂質成分の総和に内在し、それらの相互作用が抗酸化作用の変化につながると考える研究者もいます。

スルフィドリル（SH）基を豊富に含む物質は、脂質過酸化生成物の有害な作用を中和できることが示されています。しかし、ウイルス性肝炎では、スルフィドリル基の含有量が急激に減少するため、この毒性過酸化物を中和するメカニズムは機能しません。特に、血清中のSH基レベルが低いことが、致死的な結果をもたらす広範囲肝壊死において観察されます。したがって、ウイルス性肝炎において細胞膜を損傷する脂質過酸化の増加と毒性過酸化物の蓄積は、抗酸化システムの活性低下と関連しています。

このように、実施された研究により、ウイルス性肝炎における脂質代謝の重大な障害が明らかになり、その本質は血清中のNEFA、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、遊離コレステロールの含有量の増加、および脂質過酸化反応の亢進にあります。これらの障害は、肝臓における病理学的プロセスの重症度に比例しています。ウイルスが肝臓上皮細胞に侵入し、その後細胞基質と相互作用することで、連鎖ラジカル反応が発生し、細胞膜の最も重要な構成要素である脂質過酸化の開始因子として作用すると考えられます。この場合、形成される水酸基は、生体膜の疎水性バリアに「穴」を形成します。まず、水素、カリウム、ナトリウム、カルシウムイオンに対する膜透過性が増加します。細胞は酵素を含む生理活性物質を失い、肝細胞の生物学的ポテンシャルが低下します。リソソームプロテアーゼが活性化され、肝実質の死の最終段階となる可能性があります。

リソソームタンパク質分解酵素と自己融解症候群

リソソームには60種類以上の加水分解酵素（カテプシンA、B、D、Cを含む）が含まれており、あらゆる主要なクラスの生理活性化合物を分解し、細胞死を引き起こすことができます。しかし、今日では、リソソームは細胞の生命に必要なすべてのものを含んだ「袋」であるという考えが主流となっています。

細胞内タンパク質分解は、免疫反応、生理活性物質の合成および分解において重要な役割を果たします。例えば、酸性加水分解酵素は、一部の酵素のアイソフォームの形成や、タンパク質性ホルモン物質（チロキシン、インスリンなど）の形成に関与することが示されています。生理学的条件下でリソソーム内で起こる反応は、限定的な自己分解として特徴付けられ、これは細胞再生の継続的なプロセスに不可欠な要素です。機能的に不適な細胞の剥離と溶解のプロセスを促進するリソソームとリソソーム酵素の役割については、多くのデータが得られています。このプロセスで放出されるエネルギーと可塑性物質は、新しい細胞構造の構築に利用されます。このように、リソソームは細胞内再生のための「道を切り開き」、細胞を分解産物から解放します。リソソーム内の酸性加水分解酵素の構造的分離は、細胞内タンパク質を自身の酵素による破壊作用から生理的に保護するため、生物学的に極めて重要です。細胞内にタンパク質分解阻害剤が存在すると、さらなる保護効果が得られます。現在、カテプシンB、C、D、およびその他のタンパク質分解酵素に対する阻害剤が知られています。

環境のpH、カルシウムイオンおよびナトリウムイオンの濃度が重要な役割を果たします。リソソーム加水分解酵素は、pHが酸性側にシフトすると特に活性化されやすくなります。酸性環境では、加水分解酵素が活性化されるだけでなく、タンパク質基質の変性が促進され、リソソーム酵素による分解が促進されるためです。リソソーム膜の状態は、リソソーム加水分解酵素の活性化に特に重要です。膜の透過性が高まったり、膜が破裂したりすると、酵素と基質が接触しやすくなります。この場合、酸性加水分解酵素は細胞質に拡散し、細胞の加水分解を引き起こす可能性があります。ウイルス性肝炎、特に重篤な肝壊死を伴う症例では、同様の状況が発生すると考えられます。

実施された研究により、小児ウイルス性肝炎における血清中のタンパク質分解活性および抗タンパク質分解活性のシステムにおける非常に重要な変化が明らかになりました。これらの変化の本質は、疾患の急性期において、酸性RNase、ロイシンアミノペプチダーゼ、カテプシンD、カテプシンC、そして程度は低いもののカテプシンBの活性が規則的に上昇することです。同時に、それらの阻害剤であるα2マクログロブリンの活性は顕著に低下する傾向を示します。

注目すべき変化は、軽症よりも重症において顕著です。臨床症状が軽減し、肝機能が回復するにつれて、リソソーム酵素の活性は低下し、一方でα2マクログロブリンの活性は上昇します。回復期には正常値に近づきますが、これは軽症の場合に限られます。

リソソーム酵素の活性上昇は、リソソーム膜の透過性、つまりタンパク質分解酵素の「貯蔵庫」の急激な増加を示します。ウイルスに侵された肝実質に対する酵素の破壊作用のための条件が整います。しかし、広範囲壊死を伴わない症例では、リソソーム加水分解酵素の破壊作用は、細胞の構造が保存されていること、そしておそらく最適な環境条件（pH、K+、Ca2+、Na2+の濃度など）の欠如、そして阻害システムの抑制効果によって制限されます。

肝実質の深部ジストロフィー過程に起因する広範壊死および亜広範壊死においては、リソソームプロテアーゼ阻害因子であるα2マクログロブリンの合成が特に急激に減少し、pHが酸性側にシフトすることが観察されます。これにより、リソソーム小胞からの酸性加水分解酵素の活性化と遊離に最適な条件が整います。これらの酵素の作用の最終段階は、肝実質の自己融解であると考えられます。

ネクロビオシスの初期段階、すなわち「生細胞」から「死細胞」への変化期には、酵素によるタンパク質の「攻撃性」の増大とタンパク質分解酵素の活性上昇の両方によって、自己分解プロセスの激化が起こります。ネクロビオシスが進行するにつれて（主に「死細胞」から「壊死細胞」への変化期）、タンパク質分解酵素の活性は自身の分解によって低下します。さらに、タンパク質凝固が起こり、安定で難溶性の化合物が形成されるため、プロテアーゼがタンパク質に作用する能力が著しく低下します。ウイルス性肝炎では、ネクロビオシス、凝固、タンパク質分解のプロセスの間に複雑な相互作用があることは明らかです。細胞内のネクロビオシスとタンパク質分解は明らかに同時に進行し、互いに強め合っています。この場合、タンパク質分解酵素は細胞構造の物理化学的状態を変化させ、変性を引き起こし、それがタンパク質分解の促進に寄与する可能性があります。肝細胞は自身のタンパク質分解システムの「犠牲者」となるという悪循環が生じます。

血液中のトリプシン様プロテアーゼの活性測定結果の分析から重要な結論が導き出された。

ウイルス性肝炎では、急性期にはトリプシン様プロテアーゼの活性が正常範囲よりも低下し、重症では全く検出されません。トリプシン様プロテアーゼの活性低下は、血清中の阻害因子であるβ-アンチトリプシンの含有量が特に急激に増加することで説明できます。β-アンチトリプシンの活性は、軽症では正常範囲の0.5～2倍、重症では2～3倍増加します。

ウイルス性肝炎の臨床症状が治まり、肝機能検査が正常化すると、トリプシン様プロテアーゼ阻害因子の活性は低下し、血清中のタンパク質分解酵素の活性は上昇して正常範囲に近づきます。トリプシン様プロテアーゼは重症度に関わらず、発症後15～20日目までに完全に正常化し、その阻害因子は発症後25～30日目に、軽症の場合に限り正常化します。

劇症肝炎の患者では、前昏睡期および特に昏睡期に、トリプシン様プロテアーゼの活性が急激に増加し始め、一方で阻害因子の活性は急速に低下します。

ウイルス性肝炎の好ましい経過におけるα1アンチトリプシンの活性増加は、トリプシン、カリクレイン、プラスミンなどのトリプシン様プロテアーゼの活性を抑制することを目的とした保護反応であると考えられる傾向があります。この見解は、肝壊死を伴わない軽度、中等度、重度の形態における血清プロテアーゼの活性レベルの低下によって裏付けられます。

重度の肝壊死、肝性昏睡の発症、そしてそれに続く死亡を呈する患者では、異なる様相が観察されます。これらの症例では、阻害活性の急激な低下と同時に、血中のトリプシン様プロテアーゼ活性の急激な上昇が見られ、病理学的作用に最適な条件が整います。トリプシン様プロテアーゼ活性の上昇は、その前駆体である生理活性物質キニン（ブラジキニン、カリジン）の生成増加につながることが知られています。キニンは血管壁の透過性を急激に高め、血圧と利尿作用を低下させ、疼痛、喘息、動悸を引き起こします。血中のタンパク質分解酵素によって活性化されたキニンが、肝性昏睡の病因、特にウイルス性肝炎における出血性症候群の発生に重要な役割を果たしていると考えられる十分な根拠があります。したがって、ウイルス性肝炎の急性期におけるリソソーム膜の透過性の増加の結果として、組織酸性プロテアーゼ（RNase）の活性が血清中で急激に増加します。ロイシンアミノペプチダーゼ（LAP）、カテプシンBおよびC。ウイルス性肝炎の好ましい経過の場合、プロテアーゼの破壊作用は、肝細胞の構造組織の保存、α1-アンチトリプシンおよびα2-マクログロブリンの十分な生成、およびおそらく最適な環境条件（pH、イオン濃度など）の欠如によって制限されます。

悪性型では、肝実質の深部破壊過程、細胞内構造の組織化の崩壊、およびタンパク質分解阻害因子含量の急激な減少により、リソソーム小胞からの酸性加水分解酵素の放出と肝細胞内のタンパク質基質に対するそれらの破壊作用に最適な条件が整えられます。これは、pHの酸性側への変化、肝細胞内へのナトリウムイオンおよびカルシウムイオンの蓄積によってある程度促進されます。劇症肝炎患者におけるリソソーム加水分解酵素の作用の最終段階は、肝実質の自己分解であり、肝実質自身のタンパク質がより単純な物質（アミノ酸およびペプチド）に分解されます。臨床的には、これは肝臓の大きさと肝実質の質量の減少、中毒症状の急激な増加、および肝性昏睡の発症として現れます。深部肝性昏睡の期間中に肝臓の大きさが急激に減少した後にリソソーム酵素の活性がゼロに低下することは、肝細胞のリソソーム装置が完全に破壊され、その後その機能活動が停止したことを示しています。

これは、広範囲または亜広範囲の肝壊死を伴うウイルス性肝炎におけるリソソーム加水分解酵素の主な病因的意義であると思われます。

重篤な肝壊死の病因における細胞性免疫の役割

細胞性免疫応答は、ウイルス性肝炎の病態決定において極めて重要な役割を担うことが知られています。ウイルスによる肝細胞の損傷と、ウイルスタンパク質合成のための細胞再編成の結果として、肝細胞に対する自己免疫反応が起こり、病理学的過程は細胞性自己免疫反応を主体とする遅延型過敏症として進行することが示唆されています。後者の本質は、ウイルスと肝細胞の相互作用の結果、ウイルス誘導抗原が肝細胞の表面に出現し、これらの新たな抗原を認識するT細胞が感染肝細胞を破壊することです。ウイルスは肝細胞から放出され、他の肝細胞に感染します。その結果、肝細胞は自らの死を代償としてウイルスから解放されます。さらに、損傷した肝細胞によるT細胞の刺激の結果、肝細胞表面抗原（肝特異的リポタンパク質を含む）に反応するB細胞が活性化されます。正常な肝細胞膜の正常な構成成分と考えられているこのマクロリポタンパク質に対する抗体が合成されます。これらの抗体は肝臓に到達し、肝細胞の表面に結合します。壊死に至る最も可能性の高いメカニズムは補体結合であるため、K細胞の活性化も想定されます。これらの概念によれば、重症ウイルス性肝炎の病理学的過程は、ウイルスの複製や細胞傷害作用ではなく、免疫担当細胞の抗原決定基に対する反応によって引き起こされます。

HM Vekslerらは、B型肝炎患者の生検肝組織を培養した再生肝細胞モデルを用いて、リンパ球の細胞傷害機能を研究した（1973年）。この研究では、急性ウイルス性肝炎患者の55%、肝硬変患者の67%において、リンパ球が肝細胞に対して明確な細胞傷害作用を示すことが明らかになった。さらに、HBs抗原を豊富に含む血清および精製HBs抗原標品は、生検肝組織および胆管の培養細胞増殖を刺激した。

これらの研究結果に基づき、肝臓専門医は、重症肝壊死の発生において、決定的ではないにせよ最も重要な要因は、ウイルスの免疫原性抗原決定因子に対する免疫担当細胞の活性であると考えるようになりました。したがって、重症型を含むウイルス性肝炎は、免疫担当細胞の反応によって引き起こされる免疫疾患とみなすことができます。重症肝壊死患者では、特に活性の高い本格的なウイルス粒子が肝細胞中に優勢に存在すると考えられます。この観点からすると、肝壊死の主な発症メカニズムは免疫細胞溶解であり、肝実質塊の死滅を引き起こします。肝炎患者のほとんどに肝臓特異的リポタンパク質に対する感作の兆候が見られるため、肝細胞膜抗原に対する感作メカニズムは、あらゆるタイプの肝炎に共通する主要な自己免疫プロセスであると考えられるようになり、長期的な肝障害の原因となる可能性が最も高いと考えられます。

しかし、これらのデータにもかかわらず、多くの肝臓専門医は細胞傷害性に関する結果の解釈に慎重です。リンパ球の細胞傷害性現象は普遍的に広く見られるプロセスであり、必ずしも疾患の病因における主要な因子とみなすべきではないという事実があります。また、劇症肝壊死を呈した死亡患者では、剖検および形態学的検査において大量のリンパ球浸潤が検出されない一方で、肝上皮の壊死領域が、吸収やリンパ単球の侵襲なしに連続的に出現するという事実も考慮する必要があります。

研究の結果、B型肝炎の急性期には、ウイルス表面のHBs抗原と内膜に関連するE抗原の両方が血液中に検出されました。E抗原の循環は短期間（発症後2週間）で、その後、抗HBE抗体が出現します。全体として、Eシステムの構成要素であるHBe抗原と抗HBe抗体は、検査対象者の33.3%で検出されました。HBs抗原の血液中の循環はより長く（平均31日間）、同時に、中等症患者のHBs抗原力価は軽症患者よりも高かったことが判明しました。HBs抗原に対する抗体は検出されませんでした。肝炎の悪性変異体では、病気のごく初期にE-システムを検査した人の大多数は、HBe抗原およびHBs抗原とともに血液中に出現したが、前昏睡および昏睡が進行するにつれて、ウイルス抗原は血液中に検出されなくなる。ウイルス成分の循環を背景に、B型肝炎の動態では、リンパ球サブポピュレーションの量的比率の変化が観察される。したがって、病気の最初の10年と20年、つまり病気の最盛期には、すべての病気の形態におけるE-POCレベルが、パーセンテージと絶対値の両方で大幅に低下する。40年目には、軽症および中等症の形態ではE-POCの量が正常値まで増加するが、病気の重症型では、この期間のE-POC含有量はまだ正常化せず、47.5±6.2％（1354.9±175.3細胞/ mm ³）に達する。 B 細胞量は、軽症型のみで肝炎のピーク時に確実に増加し、中等症および重症型では正常範囲内で変動します。重症型の患者では、回復期前期までに B 細胞量は、疾患のピーク^{時の383.9±33.2 細胞/mm3から}525.4±98.9細胞/mm3に増加します(p<0.05 g)。一般に、B 細胞量の動態は、健康な小児の動態と比較して、疾患の周期的経過中に小さな変動を特徴としていました。肝炎のピーク時には、T 細胞および B 細胞に対する受容体を持たないリンパ球 (ヌル細胞) の量が、すべての疾患型で正常値の 2 倍以上になります。回復期前期には、ヌル細胞レベルは疾患の軽症および重症型で有意に高いままです。

Tリンパ球はTT細胞、T細胞、B細胞（TM細胞とTG細胞）の関係を調節する役割を果たしますが、その含有量は疾患の重症度にほとんど依存しません。軽症および中等症では、TM細胞数が正常値の平均1.5倍減少し、22.7±3.1%（正常値は36.8±1.2%）となるのが特徴的です。TG細胞の割合は疾患の進行とともに変化せず、疾患のピーク時には10.8±1.8%（正常値は10.7±0.8%）でした。

急性周期性B型肝炎患者における万能細胞分裂刺激因子PHAに対するリンパ球の反応はほぼ正常範囲にあり、病気の最盛期における成熟Tリンパ球の数は57.2±3.6%で、正常時は62.0±2%です。

HBs抗原刺激に対する特異的T細胞反応性は回復とともに増加し、RTML陽性率は発症後2週間の42%から4週間目には60%に増加します。平均遊走指数は0.75±0.05（正常範囲0.99±0.03）です。その結果、B型肝炎表面抗原に対する特異的感作が患者の86%で検出されます。急性B型肝炎発症後3～9ヶ月の追跡調査では、回復期患者の半数において、HBs抗原によるin vitro刺激中の白血球遊走の抑制が持続していました。

良性疾患と比較して、悪性疾患では、患者における細胞性免疫および体液性免疫の反応にいくつかの特徴的な変化が見られます。例えば、昏睡前期には非常に低いE-POC含有量は、その後着実に減少し、昏睡期には正常値のほぼ2分の1にまで低下します。一方、B細胞数は正常値の2倍に増加します。活性E-POCおよび安定E-POCのサブポピュレーションの量的含有量は、疾患の進行過程においても、健常患者と比較してもほとんど変化しません。T細胞数の減少と並行して、ヌル細胞数は正常値の3倍に増加します。悪性肝炎では、広範囲の肝壊死、特に肝性昏睡の発症期間中、フィトヘマグルチニン、ブドウ球菌エンドトキシン、および HBsAg の影響下でリンパ球が芽球化を起こすことが完全に不可能となり、その機能低下により、ウイルス性肝炎、特に悪性型の肝炎ではリンパ球に甚大な損傷が生じると結論付けることができます。

提示されたデータは、ウイルス性肝炎患者における免疫細胞間の連携に重大な障害が見られ、広範囲の肝壊死を伴うことを示しています。検出された障害の性質は依然として不明です。悪性ウイルス性肝炎患者における免疫細胞間の連携の欠陥を示唆している可能性もありますが、これらの変化は、毒性代謝物による末梢血免疫担当細胞の損傷の結果として生じる可能性が高いと考えられます。この点で、次のような疑問が生じます。病的に変化した膜を持ち、芽球化や遊走が不可能な退行性リンパ球が、このように急激に減少することで、肝実質に破壊的な影響を与え、完全な壊死や溶解に至るのでしょうか。そのため、免疫担当細胞の関与を伴う自己免疫攻撃の仮説については、さらに詳細な研究が必要です。

ウイルス性肝炎における肝壊死の病因における自己抗体の役割

肝障害の自己免疫性に関する現代の見解は、ウイルス性肝炎において抗臓器抗体が極めて頻繁に検出されることに基づいています。多くの研究者は、自己抗体は重症型肝炎においてより多く検出されると考えています。

しかし、血中を循環する抗臓器抗体を単純に検出するだけでは、疾患の病因におけるそれらの真の役割はまだ特定できません。この点でより有望なのは、肝組織における免疫形態学的変化を直接研究する方法です。肝炎における肝組織の免疫病理化学的研究に関する初期の研究の一つでは、ヒトγグロブリンに対する蛍光色素で標識された抗体が使用されました。急性ウイルス性肝炎では、γグロブリン含有細胞が肝組織中に常時存在し、主に門脈および小葉内の類洞に存在することが示されました。F. Paronetto (1970) によると、γグロブリンを合成する細胞はウイルスとは無関係であり、その数は肝組織の破壊の程度と相関しています。これらの研究結果は、IgA、IgG、IgMに対する抗体を含む標識一価血清を用いた近年の研究によって主に裏付けられています。

小児における広範肝壊死の発症における自己攻撃の役割を明らかにするため、肝性昏睡で死亡した12名の小児（8名は広範肝壊死、2名は亜広範壊死、2名は亜急性活動性巨細胞性胆汁うっ滞性肝炎）の肝組織を用いて、組織化学および免疫蛍光染色による検査を実施した。一般的に認められている形態学的および組織化学的な検査方法に加えて、Coons法の直接法も使用した。

ウイルス性肝炎患者153名を対象に、体液性免疫因子（免疫グロブリンおよび自己抗体）の検査が行われた。重症は12名、中等症は48名、軽症は80名であった。13名の小児は潜伏性または無黄疸性のウイルス性肝炎を患っていた。

疾患の経過中に、循環血中の抗臓器抗体の測定を繰り返し実施した。同じ血清中のIgAおよびIgMのレベルも検査した。

肝臓および腸管平滑筋に対する臓器抗体は、ボイデン法によるPGA反応で測定し、免疫グロブリン含量は寒天培地での単純放射状拡散法で測定した。結果は、陰性結果を考慮し、単一および多重血清学的反応用のマルチチャンネルシステムを用いて統計処理された。

使用した統計処理法は、抗体価の対数正規分布に基づいています。一連の試験管における希釈倍数は、正規分布に従って分布します。各行の2+反応判定を受けた試験管の位置を特定し、陰性結果（これにより試料全体が処理に関与）を考慮した上で、一連の試験管の平均値を算出しました。

異なる患者群における抗体価の高さの差の信頼性は、スチューデント基準を用いて算出された。抗組織抗体の力価と血清中の免疫グロブリン含有量との相関は、標準プログラムを用いてコンピュータ上で判定された。

研究の結果、健常者では、抗臓器抗体の力価が 1:16 以上のものはほとんど検出されず、肝臓組織に対する抗体は 20 人中 2 人、腎臓組織に対する抗体は 2 人、腸平滑筋に対する抗体は 1 人検出された。ウイルス性肝炎患者では、診断力価 (1:16) 以上の肝臓組織に対する抗体は 153 人中 101 人 (66%)、腎臓組織に対する抗体は 60 人中 13 人 (21.7%)、腸平滑筋に対する抗体は 144 人中 39 人 (26.4%) に検出された。中等症および軽症の患者における肝臓組織に対する抗体は、ほぼ同じ頻度 (それぞれ 48 人中 36 人および 80 人中 52 人) で発生し、重症患者では有意に低い頻度 (12 人中 4 人) であった。

ウイルス性肝炎の周期的経過において、軽症および中等症の抗肝抗体価曲線は、臨床症状および生化学的症状の悪化期に顕著な上昇を示しました。平滑筋抗体価曲線は以前の曲線を反復しましたが、より低い水準でした。この図は、疾患の重症度が上昇するにつれて臓器抗体価が著しく低下し、重症ウイルス性肝炎において最も低い抗体価を示したことを示しています。悪性肝炎患者では、肝組織に対する抗体価が特に低く、深部肝性昏睡期には自己抗体は検出されませんでした。

血清中の免疫グロブリン濃度を同時に調査した結果、以下の結果が得られました。

重症型では、臨床症状が最も顕著な時期に、全クラスの免疫グロブリン濃度が中等度に上昇（正常値の1.5～1.8倍）し、IgMは1.72±0.15 g/l～13.87±0.77 g/l、IgAは1.35±0.12 g/lでした。回復期前期には、IgM濃度の減少が統計的に有意でした。IgAおよびIgG濃度の上昇は持続しました。

悪性型の患者では、深肝性昏睡の期間中、免疫グロブリン含有量は減少する傾向があり、平均して昏睡前期間の 2.25 g/l に対して 1.58 g/l でした。

抗肝抗体と免疫グロブリンの力価の相関分析の結果、肝抗体とIgMの間に高い相関関係（相関係数0.9と0.8）があることが判明しました。

ウイルス性肝炎では自己抗体（抗組織抗体、細胞成分に対する抗体、リウマチ因子など）が検出されるため、免疫グロブリンの総プールには宿主の組織や細胞に対する抗体も含まれる可能性があります。また、急性ウイルス性肝炎では、形成される平滑筋に対する抗体はIgM抗体であることが知られているため、B型肝炎患者のIgM値が低いのは、血清中の抗臓器抗体の含有量が低いためと考えられます。自己抗体が検出されなかった、または低力価と判定された悪性肝炎患者では、深部肝性昏睡の発症に伴い、自己抗体の含有量が減少しました。

このように、研究データは小児のウイルス性肝炎における自己免疫反応の可能性を裏付けています。肝壊死の病態における自己抗体の関与は、特に悪性肝炎患者において、より重症の病態における循環自己抗体の力価の低下によって間接的に確認されています。ウイルス性肝炎における肝障害の深さは、臓器への抗体の定着度と相関しているようです。軽症のウイルス性肝炎における肝抗体および平滑筋抗体の力価が高いことは、それらの定着度が低いことを反映している可能性があります。

蛍光抗体法を用いた研究は、ウイルス性肝炎における免疫病理学的過程への肝臓の関与も示唆しています。広範性および亜広範性肝壊死で死亡したすべての患者において、肝組織、脾臓、リンパ節に免疫グロブリン細胞が認められました。これらの細胞は、残存肝細胞の周囲に単独で、または集団で存在し、また肝細胞が除去された中央部および中間部にも存在していました。IgA、IgG、IgMを含む細胞の数がほぼ同数であることが特徴的です。表面に免疫グロブリンが固定された発光肝細胞群も検出されました。

出生後の正常な肝臓は免疫発生に関与せず、形質細胞を含まず、免疫グロブリンを産生しないことを示す文献データに基づくと、悪性型では肝臓が免疫病理学的プロセスに関与し、肝細胞群の特異的な発光は抗原抗体複合体の形成に起因すると考えられる。補体またはその成分の一部が抗原抗体複合体に付着すると、壊死に寄与する多くの病理学的プロセス（血管内血液凝固、白血球の凝集による膜の完全性の破壊、それに続くリソソーム加水分解酵素の放出、ヒスタミン放出など）を引き起こすことが知られている。また、付着した抗体が肝細胞に直接的な損傷を与える可能性もある。

このように、ウイルス性肝炎患者における免疫学的プロセスの包括的な研究は、自己溶解性崩壊中に生じる多数の抗原に対する反応として、患者の血清中に抗臓器抗体（おそらくIgM）が蓄積することを示唆しています。疾患の重症度が増すにつれて抗臓器抗体の力価が低下し、一価抗IgM、IgA、およびIg蛍光血清で処理した肝臓切片において抗原抗体複合体が認められることから、ウイルス性肝炎では自己抗体が肝臓組織に固定されていると考えられます。このプロセスは、特に重症の疾患において顕著です。固定された自己抗体は、肝臓における病理学的プロセスを悪化させる可能性があります。おそらく、ウイルス性肝炎における肝壊死の病因における臓器抗体の役割は、ここに現れていると考えられます。

ウイルス性肝炎における広範囲肝壊死の病因に関する仮説

脂質過酸化のプロセス、マーカー、リソソーム加水分解酵素とその阻害剤、免疫状態、自己免疫の変化に関する包括的な研究の結果から、肝臓壊死の病因を次のように示すことができます。

肝炎ウイルスは、肝上皮細胞への親和性により肝細胞に侵入し、そこで生体高分子（おそらくは、四塩化炭素の場合のように、他の有害物質と同様に、解毒プロセスに関与する小胞体膜の成分）との相互作用の結果、フリーラジカルが生成され、これが細胞膜の脂質過酸化の開始因子として作用します。脂質過酸化の急激な増加は、ヒドロペルオキシド基の形成により膜脂質成分の構造変化を引き起こし、生体膜の疎水性バリアに「穴」を生じさせ、結果として膜透過性を高めます。これにより、生理活性物質が濃度勾配に沿って移動することが可能になります。細胞内の酵素濃度は細胞外空間の濃度の数十倍、さらには数千倍も高いため、細胞質、ミトコンドリア、リソソームなどの機能を持つ酵素の活性は血清中で上昇します。これは間接的に細胞内構造における酵素濃度の低下を示し、結果として化学変換のエネルギー状態の低下につながります。細胞内のカリウムイオンがナトリウムイオンおよびカルシウムイオンに置換されると、酸化リン酸化の崩壊が促進され、細胞内アシドーシス（Hイオンの蓄積）の発症が促進されます。

肝細胞における環境反応の変化と細胞内膜の構造的組織化の崩壊は、リソソーム小胞からの酸性加水分解酵素（RNA分解酵素、DNA分解酵素、カテプシンなど）の活性化と遊離につながる。これは、タンパク質分解酵素阻害剤であるα2マクログロブリンおよびα1アンチトリプシンの活性低下によってある程度促進される。タンパク質分解酵素の作用は、最終的に肝細胞の崩壊を招き、タンパク質成分の遊離を引き起こす。これらの酵素は自己抗原として作用し、肝指向性ウイルスとともに、肝実質を攻撃する特異的な抗肝抗体の形成を刺激する。これは、肝実質における不可逆的な変化の発生における最終段階となる可能性がある。Tリンパ球およびBリンパ球の感作と、それらが広範肝壊死の病態形成にどのように関与しているかについては、さらなる研究が必要である。

細胞膜の透過性を制御することが証明されている脂質過酸化生成物が、病理学的プロセスを引き起こします。研究結果によると、ウイルス性肝炎の発症後数日から過酸化プロセスが急激に増加することが示されています。

脂質過酸化と細胞死全般の役割に関する仮説は、Yu. A. VladimirovとA.I. Archakov（1972）によって提唱され、実証されました。この仮説によれば、十分な酸素供給が可能な条件下では、あらゆる種類の組織損傷は、ある段階で脂質の連鎖ラジカル酸化を伴い、これが細胞膜透過性の急激な低下と重要な酵素およびプロセスの不活性化によって細胞に損傷を与えます。著者らによると、脂質過酸化物の過剰形成の結果としては、細胞内のCa2+蓄積、酸化的リン酸化の早期解離、リソソーム加水分解酵素の活性化が重要な役割を果たす可能性があります。

研究により、ウイルス性肝炎では酸性加水分解酵素の活性が急激に増加し、濃度勾配に沿った電解質の自然な移動が観察されることがわかっています。

肝壊死の病因に関する提唱された仮説では、疾患初期段階における肝細胞死の直接的な原因は、酸化リン酸化の解離反応であるとされています。このプロセスはリソソーム加水分解酵素の関与によって進行し、初期段階では個々の肝細胞の自己分解と抗原複合体の放出を伴う限定的な性質を示すと考えられます。しかし、後期にはこのプロセスは雪崩的な性質を帯びるようになります。このような進行メカニズムにはいくつかの理由があります。

まず、脂質過酸化は本質的に連鎖雪崩的な性質を持つため、病状のピーク時には十分な量の毒性過酸化物が蓄積します。これらの過酸化物はタンパク質の重合を引き起こし、酵素のスルフィドリル基を破壊し、細胞膜の構造を破壊し、最終的には酸化リン酸化の完全な脱共役につながります。次に、病状のピーク時には、リソソーム加水分解酵素の活性が特に高まります。これらの酵素の病理学的作用は、細胞の完全な構造的崩壊とタンパク質分解阻害剤の活性の急激な低下によって促進されます。そして最後に、この時期までに、十分な量の抗肝抗体が血中に蓄積し、肝実質に影響を及ぼします。

悪性肝炎の初期段階では、血中にHBs抗原とHBe抗原が存在することからもわかるように、広範囲の肝壊死の発症に先立ってウイルスが大量に産生されます。同時に、Tリンパ球数は着実に減少し、B細胞数は明らかに増加します。また、血流中に高濃度の免疫グロブリン、主にIgMが放出されることが観察されます。これらのデータは、多くの悪性B型肝炎患者が過剰な抗HBg-IgM抗体を保有しているのに対し、病状の良好な経過においては、急性期に抗HBe抗体が検出されることは極めて稀であるというデータとよく一致しています。

劇症肝炎において血中HBV抗原が不十分かつ短期間しか検出されない場合、その産生が突然停止しただけでは説明が困難です。おそらく、十分な量のHBV抗原が産生されているものの、血中および肝臓内で過剰な抗体によって阻害されていると考えられます。これは、血中HBs抗原-抗HBs複合体の検出、体液性自己抗体価の低下、そして広範囲肝壊死で死亡した患者の肝細胞への免疫グロブリンの固定化によって示唆されます。感染性病原体の大量侵入（通常は血液およびその成分の輸血を受けた患者）の結果、体内でIgM型の強力な免疫反応が発生し、T細胞の影響をほとんど受けずにウイルスをその場で阻害し、結果として感染細胞を死滅させると考えられます。ウイルスの大量侵入が起こるため、図に示したメカニズムにより、上皮組織の大規模な破壊も起こります。

特に昏睡状態の患者における T 細胞数の減少、リンパ球の機能的能力の麻痺 (RBTL および RTML リンパ球におけるロゼット形成、T リンパ球のサブポジュレーションの再分布の欠如)、およびリンパ球膜の透過性の増加は、不完全な中間代謝の代謝物およびラジカルが免疫担当細胞に及ぼす毒性効果による二次的な現象となります。

結論として、重症型の病因に関する上記の仮説は、経過の良好なウイルス性肝炎にも適用可能であり、唯一の特徴は、病因のあらゆる連鎖が質的に異なるレベルで発現される点にあることを強調しておくべきである。悪性型とは異なり、経過の良好なウイルス性肝炎では、脂質過酸化のプロセスはそれほど顕著には促進されない。酸性加水分解酵素の活性化は、抗原複合体の放出がわずかで限定的な自己分解を引き起こすのみであり、したがって、大規模な自己攻撃は起こらない。つまり、経過の良好なウイルス性肝炎における病因のあらゆる連鎖は、肝実質の構造的組織が維持され、防御システムが適切であるという枠組みの中で発現されるため、劇症肝炎のような破壊力を持つことはない。

悪性肝炎の症状

悪性肝炎の臨床症状は、広範囲肝壊死の頻度、進行速度、そして病理学的過程の段階によって異なります。一般的には、疾患の初期段階、すなわち前駆症状の段階、広範囲肝壊死の発現時期（通常は前昏睡状態）、そして臨床的には昏睡I期および昏睡II期として現れる、肝機能の代償不全が急速に進行する段階に分けられます。

病気は多くの場合急性に始まり、体温は38〜39℃に上昇し、無気力、運動麻痺、時には眠気が現れ、その後、不安発作または運動興奮が起こります。消化不良障害が現れます：吐き気、嘔吐（多くの場合繰り返し）、時には下痢。ただし、これらの症状のすべてが病気の初日に現れるわけではありません。私たちが観察した患者のうち、急性発症はほぼ70％で観察され、反復嘔吐は半数で、眠気発作を伴う不安は40％、下痢は15％の患者で認められました。場合によっては、病気の初期には中毒症状がまったく見られず、病気の発症は黄疸の出現と考えられていました。悪性の形態における黄疸前期の期間は短く、患者の50％で最大3日、75％で最大5日です。

黄疸が現れると、患者の状態は急速に悪化します。中毒症状が悪化し、嘔吐が頻繁になり、血液が混じるようになります。黄疸は急速に進行する出血症候群を伴い、肝臓の容積が縮小し、心血管不全の症状が現れます。

神経精神疾患。幼児期に発症する悪性腫瘍の主な、そして最も初期の臨床徴候は、精神運動性興奮であり、これは重度の不安、理由のない泣き声、そして叫び声を特徴とします。発作は何時間も続き、通常は夜間に起こります。子どもは走り回り、抱っこをせがみ、母親の乳房を探し、貪欲に乳房を吸おうとしますが、すぐに泣き叫んで拒否し、足を蹴り、頭を振ります。この興奮の原因は、おそらく皮質下中枢の病変であり、これは疾患の初期段階で皮質下および基底核の脱抑制として現れます。肝不全が進行して深刻化し、肝性昏睡に陥ると、抑制過程が発生し、皮質下リンパ節、脳幹、そして大脳皮質に広がります。

悪性ウイルス性肝炎の異なる時期における臨床症状の頻度（％）

臨床症状	期間
	病気の発症	前昏睡	コマ
無気力	100	100	100
食欲減退、アンシェクシア	42.2	100	100
繰り返しの嘔吐	44.4	66.6	97.7
血を吐く	17.7	66.6	86.6
不安	64.4	86.6	95.5
睡眠逆転	26.6	42.2	64.4
叫び声	26.6	44.4	66.6
けいれん症候群	22,22	53.3	84.6
体温の上昇	48.8	31.3	46.6
頻脈	45.4	81.5	85.2
有毒な息	13 3	55.5	86.6
出血性発疹	40	62.2	66.6
ペースト状のティッシュ	17.7	33.3	41.5
膨満感	26.6	64.4	91.5
腹水	-	4.4	8.8
肝臓の臭い	-	28.8	40.0
空虚な季肋部症状	-	6.8	60.4
無尿	-	_	31.1
メレナ	-	-	15.5
肺水腫	-	-	13.5

年長児および成人では、中枢神経系の損傷を示唆する症状として、精神不安定、易刺激性、時間的・空間的な見当識障害などが挙げられます。年長児は、憂鬱発作、記憶障害、書字障害を訴えることがあります。これらの症状がさらに進行すると、運動興奮、せん妄、幻覚を伴う急性精神病およびせん妄状態を伴うことがあります。病気の最終段階では、興奮状態と痙攣が観察されます。

研究データによると、生後数か月の乳幼児では、中枢神経系の変化として、不安、叫び声、眠気、顎の震え、強直間代発作などの症状が現れ、進行した症例では、腱反射の低下、意識障害、さまざまな病的反射（吻、バビンスキー症状、足の間代）の出現が認められました。

多くの研究者が肝性昏睡の診断において極めて重要であるとしている、成人の悪性型に特徴的な「羽ばたき」振戦は、幼児には認められません。幼児は通常、指の不随意な無秩序なけいれんを呈しますが、手のけいれんは稀です。中枢神経系の損傷を示す症状の多くは、昏睡前状態になる前から現れますが、最も多く、最も顕著に現れるのは昏睡期です。

嘔吐は悪性肝炎の特徴的な症状です。軽度のウイルス性肝炎では黄疸前期に嘔吐が起こりますが、悪性肝炎患者では、病気の進行期を通して嘔吐が繰り返されます。さらに、幼児では頻繁な逆流が常に観察されます。発症時には、通常、飲食や薬の服用後に嘔吐が起こり、その後は自然に嘔吐が始まり、しばしばコーヒーかすのような色になります。嘔吐物に血が混じるのは悪性肝炎患者のみです。この症状は、血液凝固系の重篤な障害の発生を示しています。初期の血液混入はわずかで、暗褐色は嘔吐物の一部にのみ見られるため、この重要な症状が記録されないことがあります。悪性肝炎の臨床症状がピークを迎える時期に通常発生する大量の胃腸出血では、嘔吐物はより濃い色になり、暗褐色になります。黒いタール状の便も見られます。観察した小児では、全員に繰り返し嘔吐が見られ、77%に血を含んだ嘔吐、15%にタール状の便（下血）が見られました。

さらに、鼻血、軽度の出血、さらには首や体幹、そして稀に四肢の皮膚に斑状出血が見られることも確認されました。

口腔咽頭粘膜の出血や子宮出血がみられることがあります。出血性症候群は、肝臓における血液凝固因子の合成の急激な阻害と血管への毒性損傷を基盤としています。特に重要なのは、凝固促進因子の活性亢進を背景に発症する消費性凝固障害（血管内血液凝固）です。凝固障害のプロセスは、主に壊死した肝細胞から放出されるトロンボプラスチンによって進行すると考えられていますが、ウイルスが血管内皮細胞および血小板に及ぼす影響も考えられます。

出血性症候群は、B型肝炎の悪性形態の典型的な兆候と考えることができます。研究データによると、患者の66.6％に皮膚および目に見える粘膜の出血性発疹が見られ、形態学的検査中に、法的結果を伴うすべての症例で内臓の出血が検出されました。より頻繁に見られるのは胸膜下、心外膜、脳質、肺、肝臓、胃、腸で、より少ない頻度では腎臓、脾臓、胸腺、時には副腎、膵臓、心筋、腸間膜です。

肝臭（桃の悪臭）も、肝炎の悪性化を特徴づける徴候とみなすことができます。これは通常、新鮮な生の肝臓の臭いに似ています。患者の息で最もよく感じられますが、尿、嘔吐物、汚れたリネンにもほぼ同じ臭いがあります。この徴候はメチオニン代謝の障害によって引き起こされると考えられており、その結果、メチルメルカプタンが血中に蓄積し、特徴的な臭いが発生します。この臭いの出現は、ほとんどの場合、重度の肝障害を示唆しますが、すべての悪性肝炎の症例で見られるわけではありません。この症状は患者の3分の1にしか見られません。

発熱は通常、悪性型の末期に発症しますが、肝臓の急激な縮小時に発現することもあり、体温上昇と肝実質の崩壊との関連が考えられます。私たちが観察した悪性型の患者では、46.6%の症例で発熱が認められ、体温は40℃以上に達しました。末期には発熱が持続し、解熱剤も効果を示しませんでした。これらの患者における高体温は、間脳領域の重篤な損傷と体温調節中枢の機能障害の結果であると考えられます。

一部の患者では、体温が正常であっても発症することがあります。また、発熱は、急性呼吸器疾患や肺炎などの併発疾患の重層化と関連している場合もあります。

悪性型の発熱には、その性質上、特異な特徴はありません。ほとんどの場合、体温は徐々に、あるいは段階的に上昇します。しかし、急激に高熱になる場合もあります。

疼痛症候群は、この疾患の悪性化の初期症状に起因する可能性があります。成人では通常、右季肋部に鈍くうずくような痛みを訴えます。時には鋭い痛みが現れ、胆石症や急性虫垂炎の発作に類似する場合もあります。幼児における疼痛の出現は、主に強い不安感と周期的な悲鳴によって示されます。肝臓を触診しようとすると、運動不安が生じ、悲鳴がさらに強まります。

痛みの原因は、肝実質の壊死と自己融解によるものと考えられます。胆管、胆嚢、膵臓への損傷は、それほど重要ではないようです。

肝臓の大きさの急激な減少は、悪性腫瘍の進行を示す最も特徴的な兆候の 1 つです。死亡した患者では、臓器の質量が 1.5 ～ 2 倍、または 3 倍も減少していることが検出されます。肝臓の大きさの減少率と硬さに注意することが重要です。病気の初期段階では、肝臓は通常まだ肥大していますが、硬さは密度が低くなり、生地状になります。その後、肝臓の急速な減少が始まり、その速度は、肝実質の広範囲の壊死、その腐敗、および自己融解の発症のダイナミクスを反映しています。急性悪性腫瘍の場合、肝臓の大きさは通常、文字通り 12 ～ 24 時間以内に非常に急速に減少し、病気の空洞の雷鳴のような経過をたどります。その後、臓器が徐々に減少し、中毒症状の増加を伴います。病気の急性経過では、肝臓の大きさの減少がそれほど速くない場合があります (2 ～ 3 日以内)。症例によっては、経過が極めて速いため、入院時に既に肝臓が小さく（肋骨弓部で肝臓の縁を触知すると、パン生地のような硬さを呈している）、この変化を検知できないことがあります。慢性肝炎における肝性昏睡の症例でも、肝臓の縮小が認められることがよくあります。悪性肝炎の診断においては、この状況を考慮する必要があります。

悪性型の黄疸は急速に増加し、昏睡期に最大限に発現します。しかし、悪性型では比較的弱い黄疸を呈する場合もあります。これは通常、劇症型で発生し、発症初期、黄疸前期に大規模な壊死がみられる場合に起こりますが、悪性型の亜急性期に弱い黄疸が現れる場合もあります。確かに、このような患者では、発症初期には黄疸が顕著で、その後昏睡に陥る前に減少し始め、昏睡期にはすでに弱い場合もあります。まれに、悪性型では、黄疸が再発することもあります。

黄疸を重症度の指標として評価する際には、生後1年目の小児では、悪性型のビリルビン血中濃度の平均値が、同様の病型の年長児よりも確実に低いことを強調する必要があります。例えば、私たちのデータによると、悪性型のピーク時のこの指標は、幼児では137～222μmol/lであったのに対し、同じ病型の年長児では250μmol/lを超えました。

悪性型の疾患では、心血管系の変化がすべての患者に観察されます。通常、頻脈と血圧低下（収縮期血圧の低下は少なく、拡張期血圧の低下が多い）が特徴となります。昏睡期には、虚脱の種類に応じて心血管活動が低下することがあります。臨床症状が重篤化すると、頻脈と相まって期外収縮という形で脈拍リズムの乱れが観察されることがあります。悪性型では、心臓からの排出が加速されることで第二音（「キツツキノック」）が早期に出現すると考えられています。この現象は、心筋の収縮過程の重大な障害の結果として現れます。

悪性腫瘍が末期に進行するにつれ、心血管系の変化に伴って、顔色の蒼白、チアノーゼ、肺水腫の悪化といった心肺機能不全の症状が現れることが多くなります。

悪性形態の患者における心血管系の変化は、一方では中枢神経系（中脳および延髄）および自律神経系の損傷による心臓外の影響によって説明でき、他方では心筋の代謝障害による肝不全におけるいわゆる肝心症候群（ATP代謝障害によって引き起こされるエネルギー動態心不全）の発症によって説明できます。

しかし、心血管系の損傷のメカニズムに関係なく、実際的には、ウイルス性肝炎における頻脈の出現は予後不良の兆候であることを知っておくことが重要です。

悪性型の心電図変化は、T 波の平坦化および減少、QT 間隔の延長、そして多くの場合 ST 間隔の減少として現れます。

心臓の病理学的変化は、心臓の空洞の拡張と心筋の著しい異栄養過程によって特徴付けられます。

悪性型の患者における呼吸器系の変化には、呼吸困難（中毒性騒動呼吸）が含まれます。昏睡状態が深まるにつれて、クスマウル呼吸やチェーン・ストークス呼吸のように断続的な呼吸がみられます。末期には、呼吸が著しく遅くなることがあります。肺水腫が現れ、急速に進行します。このような患者では、大小さまざまな湿性ラ音が多数聴取され、口や鼻から泡状の液体が排出され、時には血液が混じることもあります（出血性肺水腫）。

診断においては、悪性型の患者における呼吸器系の変化が中毒性呼吸困難の形で肝臓壊死の最も初期の段階で現れることが多いということが特に重要です。

悪性型の患者全員に腎臓の変化が認められます。1日の尿排泄量は病気の早期段階で既に著しく減少しており、これは診断上重要な意味を持ちます。病状が進行するにつれて、無尿症を呈することがあります。このような場合、通常、予後は不良です。逆に、利尿作用の増加、特に多尿症は、良好な予後を示す兆候、つまり一種の危機とみなされ、その後、徐々に回復が始まります。

悪性型では、利尿作用の低下とともに、残留窒素量の中等度の増加、イヌリンおよびクレアチニン量の同時減少、低ナトリウム血症および低カリウム血症の進行、腎血漿流量の低下、特に糸球体濾過の低下が観察されます。これらの変化は、肝腎症候群として解釈できます。腎臓の機能状態の障害において、ホルモン調節、特にレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系が大きな役割を果たしています。研究データによると、悪性型の患者では、一部のホルモンの合成、分解、不活性化が著しく阻害されています。

副腎皮質においては、高アルドステロン症の徴候を伴う顕著なプロミネラルコルチコイド指向が認められます。血中へのアルドステロンの蓄積はナトリウムとカリウムの貯留につながり、腎臓における水の再吸収が増加し、体内に水が貯留します。臨床的には、これは組織の肥厚や腹水として現れます。しかし、浮腫性腹水症候群は悪性型の亜急性期にのみ認められました。急性期症例では腎機能障害も顕著に発現しましたが、浮腫性腹水症候群は発現しませんでした。

悪性腫瘍患者の腎機能障害は、多くの要因によって引き起こされると考えられます。中でも、腎実質の形態変化は重要な位置を占めており、これはウイルス自体によって引き起こされる免疫病理学的反応と、代謝障害によって生じる多くの産物の毒性作用の両方によって引き起こされると考えられます。血中アルドステロンおよび下垂体抗利尿ホルモンの蓄積に関連する機能障害（主に腎外性）も重要です。代謝性アシドーシス、水電解質バランスの異常、そして急速に進行する低タンパク血症も重要な役割を果たします。

したがって、悪性型の患者において最も持続的な臨床症状は、精神運動性興奮、反復性血性嘔吐、頻脈、有毒呼気、腹部膨満、重度の出血症候群、体温上昇、利尿作用の低下です。コーヒーかす様嘔吐、睡眠逆転、痙攣症候群、高体温、頻脈、有毒呼気、肝臓臭、肝臓容積減少といった症状は、悪性型にのみ認められることを強調しておくことが重要です。これらの症状に続いて、あるいは同時に、肝性昏睡の特徴的な臨床像を伴う意識混濁が起こります。

悪性肝炎の診断

悪性型の早期診断には、黄疸の進行速度と血清中のビリルビン値が重要です。悪性型では、血中ビリルビン濃度が急速に増加し、黄疸発症から3～5日目にはすでに最高値に達します。特に重要なのは、血清中の非抱合型ビリルビン濃度の急激な増加です。その結果、遊離ビリルビン量と抱合型分画含有量の比は1に近づき、時には1を超えますが、重症型で重度の肝壊死を発症していない患者では、この指標は常に1未満です。ただし、その値は血清中の総ビリルビン濃度が高い場合にのみ予後的意義を持ちます。この場合、臨床像の重症度を考慮する必要があります。

悪性型はビリルビン-酵素解離も特徴とします。血清中のビリルビン含有量が高い場合、細胞質酵素、ミトコンドリア酵素、リソソーム酵素などの活性が低下します。このプロセスは肝実質の崩壊と関連しているため、細胞内局在の異なる酵素の活性を測定することで、肝細胞構造への一次損傷部位だけでなく、細胞機能障害が不可逆的になる段階を特定することが可能となります。

研究データによると、細胞質酵素、ミトコンドリア酵素、リソソーム酵素の活性は、悪性疾患の発症時に最も高く、その後、中毒症状が進行し肝臓が萎縮するにつれて、これらの酵素の活性は急速に低下します。同時に、酵素群によって活性低下のダイナミクスは大きく異なり、様々な細胞内構造の状態を反映しています。この違いの本質は、リソソーム酵素の活性は肝臓の萎縮に伴って特に急速に低下し、深い肝性昏睡時には全く検出されないのに対し、ミトコンドリア酵素と細胞質酵素の活性はより緩やかに低下し、死の直前でさえ、血清中のこれらの酵素の活性上昇が認められることです。私たちのデータから、悪性形態の肝細胞の死はリソソーム酵素系の枯渇により起こり、その後ミトコンドリア酵素系が完全に破壊され、細胞質マトリックスの機能能力が最も長く保持されると考えられます。

リピドグラムの指標も非常に有益です。悪性型の患者では、β-リポタンパク質、トリグリセリド、遊離コレステロールおよびエーテル結合コレステロールの含有量が急激に減少しています。コレステロールのエステル化係数も低下しています。特にβ-リポタンパク質は指標として重要で、その含有量は広範囲肝壊死の初期段階、つまり臨床症状や正常な生化学的指標が肝障害の重症度をまだ示していない段階で既に減少し始めます。

末梢血の変化は、悪性肝炎の診断において補助的に重要な場合があります。悪性肝炎では、早期段階から中等度の小球性貧血がしばしば認められ、ヘモグロビンと血小板の減少傾向が顕著です。白血球増多は白血球中に多く見られ、前昏睡期にはより顕著です。桿体細胞（時に幼若型や骨髄球）への移行を伴う好中球増多、リンパ球減少、好酸球減少が特徴的であり、赤沈は通常低下します。

悪性肝疾患の早期診断には、自由循環血中における表面抗原に対する抗体（抗HBs抗体）の検出も重要です。研究データによると、悪性肝疾患では早期段階で抗HBs抗体が検出されることが多いのに対し、良性肝疾患では肝炎発症後2～3ヶ月以降に検出されます。

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

悪性ウイルス性肝炎および肝性昏睡の治療

劇症肝炎および肝性昏睡の患者は、感染症クリニックの集中治療室または専門の肝臓病センターで治療を受ける必要があります。

患者の食事中のタンパク質含有量は、1日あたり0.5g/kgに大幅に制限され、その後、病状の改善に伴い1.5g/kgまで増加します。肝性昏睡が進行すると、タンパク質と脂肪は食事から完全に排除されます。患者が昏睡状態から回復すると、1日の食事中のタンパク質含有量は徐々に20gに増加し、その後、主に乳製品を中心に40～50gに増加します。1日の食事のエネルギー量は900～1200kcalです。果物と野菜のジュース、ローズヒップの煎じ薬、キセル、ゼリー、蜂蜜、ぬるま湯、裏ごししたカッテージチーズ、無塩バターが推奨されます。患者には2時間ごとに食事を与え、裏ごしした状態で与えます。

昏睡中の身体のエネルギー需要を確保するため、10%ブドウ糖溶液の非経口投与が行われます。嚥下機能が維持されている場合は、20～40%ブドウ糖溶液と、果物や野菜のジュースを飲用として処方されます。

経腸栄養には、アルギニン、プリンヌクレオチド、オメガ3脂肪酸を含む組成物が使用されます。経腸栄養は腸粘膜の保護バリアを維持し、病原微生物の血管床への移行を防ぎます。

腸管の除染が行われます。この目的のために、患者には高濃度洗浄浣腸、反復胃洗浄が施行され、半合成ペニシリン、アミノグリコシド、メトロニダゾールなどの経腸抗菌薬が処方されます。劇症肝炎患者における腸管の除染は、感染性合併症の発生率を20%まで低減します。

劇症ウイルス性肝炎には病因療法はありません。急性亜広範性肝壊死および広範性肝壊死の免疫病態に対する組換えインターフェロンα製剤の使用は無効です。

肝性脳症および昏睡患者の治療において、解毒は最優先事項です。この場合、低濃度ブドウ糖液と多価イオン晶質液の非経口投与が併用されます。血液凝固療法、ブドウ糖液、多価イオン晶質液の併用は効果的です。急性大規模肝壊死中に発生する微小循環障害は、赤血球の「スラッジ」形成、それに続く播種性血栓症、そして自己融解の亢進につながる条件を作り出すため、低分子デキストリン-レオポジグルシン溶液の投与が肝性昏睡患者の治療に追加されます。 AA ミハイレンコと VI ポクロフスキー (1997) によると、肝性昏睡の患者の治療プログラムにレオポジグルシンを組み込んだところ、治療を受けた患者 5 人のうち 4 人が昏睡から回復したのに対し、この薬を投与されなかった患者 14 人のうち 3 人が回復したとのことです。

脳浮腫との戦いは、20% マンニトール溶液の静脈内投与の助けを借りて行われます。肝性昏睡の患者にこれを投与すると、生存患者の割合が 5.9% から 47.1% に増加しました。

劇症欠乏症における水電解質障害を考慮すると、カリウム濃度を監視し、低カリウム血症を是正する必要があります。

悪性肝炎患者に対する輸液療法は、過剰な水分投与が昏睡性肝不全に伴う脳浮腫の原因の一つとなるため、利尿を厳密に管理しながら行う必要があることを覚えておくことが重要です。

肝臓の解毒機能が低下すると、薬物療法で補う必要があります。その一つが国産薬のリアンベリンです。これは第4世代の輸液薬で、コハク酸をベースとしたバランスの取れた等張解毒輸液です。抗低酸素作用と抗酸化作用を有します。リアンベリンは抗酸化酵素系を活性化し、虚血臓器における脂質過酸化プロセスを阻害することで、脳、肝臓、腎臓の細胞膜を安定化させる効果があります。さらに、中程度の利尿作用もあります。

昏睡状態における集中治療において議論の的となっている点の一つは、グルココルチコイドの使用です。1952年にH・DucciとK・Catzが論文を発表して以来、昏睡性肝不全に対するグルココルチコイドの処方は必須となっています。多くの研究者は、グルココルチコイドの副作用、すなわち高窒素血症を伴うタンパク質分解の促進、敗血症性合併症、そして胃腸潰瘍の発生リスクの高さを指摘しています。

K. Mayer (2000) は、劇症肝炎にはグルココルチコイドは禁忌であると考えています。

臨床観察によると、小児科診療において、悪性ウイルス性肝炎患者へのグルココルチコイドの投与は、特に昏睡に至る前に行うことで良好な結果をもたらし、患者の生存率を向上させることが示されています。ホルモン療法は短期間（7～10日間）で行うことが推奨され、1～2日目にグルココルチコイドの最大用量を投与し、その後4～7日間かけて薬剤の用量を大幅に減量します。

劇症肝炎の自己融解の発症におけるタンパク質分解酵素の病原的役割を考慮して、タンパク質分解阻害剤がウイルス性肝炎の悪性形態の治療に取り入れられています。これには年齢に適した投与計画によるアプロチニン（トラシロール、ゴルドックス、コントリカル）が含まれます。

肝性昏睡の治療法の一つは、オキシ酪酸ナトリウムを用いた中枢神経系の麻酔保護です。この薬剤は精神運動興奮を軽減するだけでなく、昏睡状態の進行速度を遅らせます。中枢神経系の麻酔保護の根底にあるのは、おそらく麻酔薬によって、昏睡性肝不全を引き起こす中枢から末梢への病的刺激の悪循環を断ち切ることにあると考えられます。

昏睡状態においては、ヘパリン、フィブリノーゲン、アミノカプロン酸、そして新鮮凍結血漿の輸血によって止血が行われます。血漿の治療作用機序は、解毒作用、血漿タンパク質欠乏の是正に関連しており、これにより血液の輸送、膠質浸透圧機能、そして代謝プロセスの正常化が促進されます。アルブミンとタンパク質（血漿中の全てのタンパク質分画の複合体）の濃縮溶液も使用できます。これらの濃縮溶液は血行動態への影響において生血漿よりも優れているため、血行動態障害、脳浮腫、肺浮腫の是正に適しています。

劇症肝不全患者の治療には、透析や吸着血液灌流（血液吸着）などの体外解毒法が用いられてきました。これらの方法は慢性肝疾患における脳症の症状を著しく軽減しますが、劇症肝炎患者には効果がありません。

劇症肝不全患者において、1L/時の血漿を3日間投与する高容量血漿交換療法は、血行動態パラメータと脳血流を改善し、脳症の症状を軽減し、血清ビリルビン値を低下させ、プロトロンビン時間を正常化させる。しかしながら、死亡率の低下は認められていない。

悪性肝炎に対する人工肝臓

ヒト肝芽腫細胞およびブタ肝細胞は人工肝臓として用いられます。劇症肝不全患者の血漿または血液は、肝細胞培養液が入ったチャンバー内に配置された、細く透過性のある毛細管ネットワークを通過します。人工肝臓を使用する目的は、患者の肝機能を回復させる、またはドナー臓器移植に備えて肝機能を置換するための環境を作り出すことです。

人工肝臓の使用はごく最近始まったばかりであり、多くの技術的側面とパラメータを解明する必要があります。劇症肝不全患者に豚肝細胞を用いたシステムを使用した場合、頭蓋内圧の低下と脳症の進行段階の短縮が認められると報告されています。

人工肝臓の助けによって患者の肝機能を回復することが可能かどうか、あるいはそれが単に肝臓移植の準備と実施のための時間を稼ぐための姑息な手段に過ぎないかどうかはまだ分からない。

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

劇症肝炎に対する肝移植

肝移植は、劇症肝炎により昏睡を呈し、治療に反応しない患者に対して行われます。移植の目的は、臓器の回復と再生の期間における患者の肝機能を一時的に代替することです。

最初の肝臓移植手術は1963年にT.シュタルツルによって行われました。現在、肝臓移植は海外および国内の多くの専門医療センターで定期的に行われています。

ほとんどの場合、これは同所移植、つまりドナーの肝臓をレシピエントの摘出した肝臓の場所に移植することを意味します。

ドナーの肝臓を追加の臓器として左腸骨窩に移植する異所性肝移植は、現在、劇症肝不全の治療のために一部の施設でのみ行われている。

肝移植の適応、禁忌、手術の緊急性基準、そして肝移植ドナーの選定基準が策定されています。肝移植手術終了後、患者は移植外科病棟に入院し、術後合併症がない場合の平均入院期間は3週間です。外科退院後、患者は肝臓専門医による外来観察に移行します。

移植後の治療の基本は、移植された肝臓の拒絶反応を防ぐ適切な免疫抑制です。

SV Gauthierら（2007）によると、ロシアで最初の肝移植手術（1990年2月14日）が行われて以来、生後6ヶ月から17歳までの123人の小児を含む200件以上の肝移植手術が実施されています。劇症型ウイルス性肝炎の患者に対し、緊急肝移植手術が複数実施されました。著者らは、肝移植後の患者の生存率が96.8%に達する高い水準にあることを指摘しています。

肝移植は技術的に複雑で広範囲にわたる外科的介入であり、患者の体が治療措置に反応しない場合に劇症肝不全患者の命を救う唯一の現実的な可能性であることを強調しておく必要があります。

悪性ウイルス性肝炎患者の複合治療において、リン脂質を含む肝保護薬の使用は有望であると考えられます。これらの薬剤は高いバイオアベイラビリティ、すなわちナノテクノロジーを用いて製造されることが不可欠です。そのような薬剤の一例としては、VNオレホヴィッチ生物医学化学研究所のナノ医薬品研究室で開発されたナノホスホリップが挙げられます。ナノホスホリップでは、リン脂質分子は20nmという最小の粒子状ですが、既存の類似薬（例えばエッセンシャル）はすべて、それよりも数桁大きいマクロサイズの粒子で構成されています。劇症肝炎において、細胞膜を強化し、細胞レベルでエンドトキセミアを予防するための「膜接着剤」としてナノホスホリップを使用することは、病態生理学的に正当化されていると考えられます。