抗レトロウイルス薬

抗レトロウィルス薬は、臨床的および実験的適応症に基づいて患者によって開始されるべきである。

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

ヒドロキシ尿素の役割は何ですか？

ヒドロキシ尿素は非常に興味深いので、抗ウィルス療法の助手としての潜在的役割を評価する研究が続けられます。ヒドロキシ尿素は、高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の様々な様式の成分、特にそれが相乗的抗HIV効果を有するジダノシン（ddl）を含有するものの成分として使用されている。

抗レトロウイルス療法に対するこの新しいアプローチは、ヒドロキシ尿素細胞リボヌクレオチドレダクターゼの選択的阻害を開発する。リボヌクレアーゼレダクターゼの阻害は、細胞内ジオキシリボヌクレオシド三リン酸プールを有意に減少させる。そのようなものとしてではなく一次ヒドロキシ抗レトロウイルス剤が、基質として細胞内dioksiribonukleozidnogo三リン酸に依存逆転写酵素をブロックすることによって間接的にHIVの複製を阻害します。

いくつかの臨床研究は、in vitroおよびin vivoにおいて、dd1および他のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と組み合わせて使用する場合、HIV複製を抑制するヒドロキシ尿素の有効性を実証している。研究はまた、標的細胞のCD4 + Tリンパ球の数を制限するヒドロキシ尿素の能力が、抗レトロウイルス薬と組み合わせたインビボでのこの薬物の活性に寄与し得ることも示唆している。

予備試験では、ヒドロキシ尿素を含むレジメンは、初回HIVセロコンバージョンの期間に開始すると、ウイルス複製を実質的に阻害することが示されている（下記参照）。小グループからの少なくとも1人の患者は、ヒドロキシ尿素、ddIおよびプロテアーゼ阻害剤で治療した場合、末梢血に非常に低い暫定リザーバを有し、HAARTを停止した後に検出不能なウイルス負荷を維持した。別のグループでは、ddlおよびヒドロキシ尿素のみを服用している2人の患者が、治療中止後に離脱症候群を呈したことが報告されている。しかし、第3のグループは、原発性HIV感染の間にヒドロキシ尿素の有無にかかわらずHAARTの停止後に迅速に血漿中のHIV RNAが高レベルに戻ることを見出した。しかしながら、この研究の1人の患者は、HAARTの停止後46週間、血漿1ml中にHIV RNA 50コピー未満を有していた。このケースでは、早期療法がHIV複製の「寛解」を時々誘発する可能性があることを示唆している。

HAART上で検出されない血漿RNAレベルを達成した患者におけるHIV貯留層におけるヒドロキシ尿素の潜在的効果を調べることも意味がある。ヒドロキシ尿素は、血液脳関門を貫通することができる比較的小さな分子であり、したがって、血液睾丸の障壁を横切ることも可能である。

さらに、これらの抗レトロウイルス薬が大幅全長逆転写における逆転写の部分工程、宿主ゲノムへのウイルス組込みのために必要なステップを阻害することができます。逆転写酵素は、通常、生殖器系のいくつかの細胞リザーバにおいて、ならびに他の細胞プール内に保持されている場合は、ヒドロキシ尿素は、さらに、生殖系の細胞において逆転写および下部プロウイルス組込みを遅延させることができます。この仮説は、ヒドロキシ尿素がHIVプロウイルスリザーバーおよび複製ウイルスの発生を減少または停止させる主な候補であり得ることを示唆している。

最近の研究では、急性HIV感染の間にヒドロキシ尿素、ddlおよびプロテアーゼ阻害剤が評価されている。このレジメンは、検出不能なウイルス血症（臨床試験における）をもたらし、これらの患者の一部において潜伏感染したCD4 + Tリンパ球を有意に減少させた。しかし、HIV感染におけるヒドロキシウレアのないHAARTもまた、ほとんどの患者が血漿中の検出不能なウイルスRNAを達成することを可能にし、潜伏Tリンパ球リザーバーを減少させることができることが示されている。アバカビルのヌクレオシド類似体およびミコフェノール酸リンパ球増殖の阻害剤を用いるこのアプローチは、HIVの残留複製を改変することもできる。

HAARTの中断における免疫療法の1つの方法は、PANDAs法であり、これはHIV変異を引き起こさず、補償するddlであるヒドロキシ尿を含む。したがって、断続的なHAART療法がモニターされる。著者（Lor F.ら、2002）はインターフェロンのレベルの上昇を指摘した。この作用方法は、特異的抗原がT細胞を誘導する「治療用」ワクチンと比較することができる。

オートウォーク

• HIV免疫応答のない高いウイルス量に起因する治療を受けていない患者
• 閾値を下回るHAARTのバックグラウンドでは、HIVのレベルは特定のHIV免疫を刺激することができない
• HAARTの中断中の患者は、ブースター効果のために、免疫応答を増加させることができる
• パンダは、HIVの数が細胞性免疫応答を増加させることができる閾値レベルを超えているが、ウイルス量が閾値レベルを下回っているため、特異的免疫応答を引き起こす。

非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤

（NNRTI）は、HIVの複製を停止させる最新の物質群です。これらの抗レトロウィルス薬は、ヌクレオシドRT阻害剤と同じ過程で作用するが、異なる方法で作用する。それらは成長するDNA鎖に組み込まれるのではなく、その触媒部位の近くの逆転写酵素に直接結合し、HIV RNAのDNAへの変換を妨げる。このクラスの各薬剤はユニークな構造を持っていますが、HIV-1のみの複製を阻害しますが、HIV-2に対しては活性がありません。

ウイルス耐性の急速な発展に単独療法としてMPIOTの主要な制限は、RTの突然変異の発生に関連付けられているさまざまなウイルスのNNRTI（しかし、RTのインヒビターヌクレオシドず）に交差耐性を形成してもよいです。NNRTIは、ほとんどのヌクレオシド類似体およびプロテアーゼ阻害剤と相乗的である。併用療法においてそれらのより迅速な使用を可能にする。

現在、3つのNMIOT-デラビルジン、ペビパピン、エファビレプ（stokryp）が、HIV感染の治療のための世界的な実践において使用されている。

Delavirdin（Rcscriptor、Upjohn） - 抗レトロウイルス薬は、100mgの錠剤で利用可能であり、1日量は1200mg（400mg×3）である。薬物の51％が尿中に排泄され、44％は糞便中に排泄される。

デラビルジンは、それを抑制するシトクロムP450酵素により代謝されます。最も一般的な薬物の多くの代謝はまた、シトクロム関連付けられているので、デラビルジンので、顕著な薬物相互作用、例えば、フェノバルビタール、シメチジン、ラニチジン、tsizanrinomらの同時受信デラビルジンを有し、物質と他のように血漿濃度が減少DDLデラビルジンは、DDLの受信前または1時間後に取られるべきです。対照的に、デラビルジン、インジナビルまたはサキナビルの同時投与は、delavirdipomと共に使用される場合、これらの薬剤の用量を低減することが推奨され、血漿レベルは、阻害剤protsazy増加します。デラビルジンリファブチンとrifampiiinと組み合わせて使用することは推奨されません。

デラビルジンの最も典型的な毒性発現は発疹です。

ネビラピン（Viramune、Behringer Ingelheim） - 投与形態 - 錠剤200mgおよび経口投与のための懸濁液。ネビラピンは、逆方向トラップスクリプト（reverse trapscriptase）と直接結合し、酵素の触媒部位の破壊を引き起こし、RNAおよびDNA依存性ポリメラーゼ活性をブロックする。ネビラピンはヌクレオシド三リン酸と競合しない。抗レトロウイルス薬は、胎盤および中枢神経系を含むすべての器官および組織に浸透する。このスキームに従う：最初の14日間 - 200mg×1日1回、次いで200mg 1日2回。シトクロムP450系により代謝される。その酵素を誘導する; 物質の80％が尿中に排泄される。糞便で10％。

ネビラピンに対するイオノセラピーでは、HIVの耐性株が急速に形成されていることが知られているので、これらの抗レトロウィルス薬は抗レトロウィルス薬との複合療法でのみ使用することが推奨されています。症候性HIV感染の小児におけるネビラピンdd1またはAZT / dd1の併用使用の証拠がある。この研究の結果は、全体的に併用療法がうまくゆがんでいることを示したが、ネビラピンを受けている患者は、重度の皮膚発疹のために治療を中断しなければならないことがあった。臨床試験が進行中であるが、周産期HIV感染の予防におけるネビラピンの有効性のさらなる研究が行われている。

ビラミン（ネビラピン）は、抗レトロウィルス併用療法の第一およびサポートにおいて非常に有効である。プロテアーゼ阻害剤に対する耐性を有する患者およびこの薬剤群に対する耐容性のない患者の両方において、ビラミンが非常に有効であることは非常に重要である。これらの抗レトロウィルス薬は、脂肪代謝を正常化することにより、プロテアーゼ阻害剤の副作用を減少させることに留意すべきである。

ビラミンは長時間使用している患者には十分に耐容性があり、7年以上使用経験があります：

• 望ましくない影響の範囲は予測可能です。
• 精神状態に影響せず、リポジストロフィーを引き起こさない。
• 併用療法の維持のための1日量は、1錠につき1回または2回、2錠である。
• 受付は食べ物の受け取りと性質に依存しません。
• ビラミンは、低および高ウイルス負荷の両方で、小児および成人における抗レトロウイルス併用療法の初期および支持において非常に有効である。HIV-1感染の周産期感染を予防するのに非常に有効かつ最も経済的である; プロテアーゼ阻害剤に対する耐性が発現している患者に有効である。プロテアーゼ阻害剤およびヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に対する交差耐性を有さない。

Viramune®は90％以上の独自のバイオアベイラビリティーを持っています。胎盤、神経系および母乳を含むすべての器官および組織に迅速に浸透する。

ほぼすべての抗レトロウイルス薬と日和見感染の治療のための製剤との併用が可能です。

P.Barreiroら行う。、2000の研究では、ミリリットル当たり50個の未満の細胞のウイルス負荷を有する患者において阻害ネビラピンプロテアーゼからの遷移の有効性および安全性を評価しました。ウイルス負荷を有しており、プロテアーゼ阻害剤を含む治療計画の6ヶ月以内に受信され138人の観察患者のうち、104は、ネビラピンに切り替え、及び34は、前者の治療を受け続けました。著者は、プロテアーゼ阻害剤のネビラピンの交換がウイルス学的に安全であると結論付け、および免疫学的に、患者の生活と半分の品質が大幅に向上、フロントの6月にリポジストロフィーに関連したボディ形状変化を改善し、血清中の脂質障害のレベルは変わらないものの、を提供します。別の研究では、RuizLが行った。et al。、2001は、ネビラピンを含むPI関連治療レジメが患者のための有効な代替物であることを証明した。ニューロパインベースの神経筋トリチェライプは、患者の48週間のフォローアップ後、制御されたHIV RNAレベルおよび改善された免疫応答を達成した。ネビラピンに切り替えると、A群の脂質プロファイルが有意に改善したが、研究終了時に群間に差はなかった。

ネビラピンは、母親から胎児へのHIVの垂直伝播を防ぐのに非常に有効で経済的です。治療費は、他の治療レジメンよりも約100倍安い（下記参照）。同時に、HIV感染の頻度は3-4倍減少する。これらの抗レトロウィルス薬は、プロテアーゼ阻害剤およびヌクレオシド類似体との交差耐性を有さず、長期間の使用に耐えられる。

ネビラピンヌクレオシド類似体（AZT、ジダノシンまたはhividom）およびプロテアーゼ阻害剤（サキナビルおよびインジナビル）との相互作用は投薬計画修正を必要としません。

ネビラピンとプロテアーゼ阻害剤を併用すると、経口避妊薬、リファブチン、リファンピシン、これらの血漿中濃度が低下し、注意深い監視が必要となります。

第7回レトロウイルスと日和見感染症（2000年サンフランシスコ）で、ネビラピンとコンビビルを組み合わせることが推奨されていると報告されました。コンビビル/ネビラピンは、コンビビルおよびネルフィナビルを含むレジメンよりも有意に高い活性を有することが示されている。治療開始6ヵ月後のvirovir併用療法とnevirapine併用療法を受けた患者では、ウイルス負荷レベルが実質的に低下して検出できなくなり、CD細胞レベルが上昇した。この場合、患者は、AIDSの発症前でさえ、RNAの1500コピーを超える初期ウイルス負荷で処置を処方された。治療を受けた患者の39％が薬物使用者を注射しており、この療法の前に抗レトロウイルス療法を受けていなかったことに留意すべきである。組み合わせてネルフィナビルを投与された患者と比較して、患者においては、ネビラピン+コンビビルの併用が副作用を与える頻度が少なく、忍容性が良好であったためにキャンセルすることはめったになかった。しかし、一般的に受け入れられているデータによれば、ネルフィナビルはネビラピンとは対照的に、作用の副作用が顕著ではない。この観点から、2つの方式を交互にまたは逐次的に推奨することが可能である。

他のNNRTIはnihlovirid含む臨床試験下にある - 抗レトロウイルスHIV-1の非競合的阻害剤を、構造内で一意であるウイルス耐性の急速な発達によって特徴付けられる行動の全てのNNRTI機構に対して同じを有します。

デュポン・メルク社は600氏/ CYTの単一吸入投与で可能であるものに関連して長い半減期（40から55時間）を持つ新たな非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤エファビレンツ（エファビレンツ、サスティバ、DMP-266、サスティバを）、（開発しましたAIDS Clinical Care、1998）。現在、エファビレンツは、ロシアでの使用が承認されています。

これらの抗レトロウィルス薬は1998年に導入されました。2つの逆転写酵素阻害剤と組み合わせて、エファビレンツはプロテアーゼ阻害剤およびネビラピンより有効であった。エファビレンツは早くて長く、144週間までHIVを阻害します。

他の薬剤よりも前にエファビレンツを使用する利点は、その長い半減期（48時間）である。エファビレンツは忍耐強いです。CNSに対する最初の副作用は、治療の最初の数週間後に著しく減少する。J.van Lunzen（2002）は、1錠中に600mgの新薬を提供します.1錠は200mgの錠剤3錠の代わりに1日1回服用します。これは、受容を容易にし、忘却の要因を減少させ、それにより治療への遵守を改善する。

特別研究（Montana trial、ANRS 091）では、新薬 - emitricitabine（emitricitabine）200 mg、ddl -400 mgおよびefavirenz 600 mgを1度組み合わせて提案しています。すべての薬は就寝前に与えられます。患者の95％において、48週間後、ウイルス量のレベルが減少し、CD4 Tリンパ球のレベルは209細胞増加した。

国内の抗レトロウイルス薬

国内アジドチミジン（timazid）は、0.1グラムのカプセル中に生成され、アプリケーションがregrovira、AZT（グラクソウェルカム）に示す状況での使用が推奨されます。最も効果的な薬物の1つは、商品名Nikavir（5'-H-ホスホネートナトリウム塩アジドチミジン）、0.2グラムの錠剤Nikavirは、HIV逆転写酵素阻害剤のクラスに関する下で「協会AZT」によって発行された国内phosphazide、です。抗レトロウィルス薬は、ロシアだけでなく、外国の特許によっても保護されています。

広く即ちそれらの化学構造、作用機序、抗ウイルス活性、しかし、はるかに少ない毒性本体（6~8回）に、および長期効果を有する、でHIV感染アジドチミジン（Timazid、レトロビル）の治療に使用されると同様Nikavir治療濃度の血中に長く持続するため、1日1回投与のパターンを取ることが可能になる。

前臨床試験の段階では、ニカビールの生物学的利用能および生物学的同等性はアジドチミジンに匹敵することも示されている：それは突然変異誘発性を持たない。DNA損傷、発癌性およびアレルギー作用。妊娠中の胎児の発達に対する有害な影響は、20倍の治療用ブドウ（10倍の治療用量は観察されなかった）の使用のみに留意した。

試験の結果は、単独療法および併用療法の両方において抗レトロウィルス薬を使用した患者におけるニカビルの高い治療効果を示した。CD4リンパ球レベルの平均で2〜3倍、HIV RNA濃度の中央値低下（ウイルス負荷）は3〜4倍高かった（大多数の患者では0.5 log / l以上73.2％ ）、ニカビルを服用した。陽性の治療効果（免疫状態の回復および日和見病の発症の脅威の減少）は、すべての研究されたすべての日用量で安定していた：0.4g〜1.2gの2-3用量。

標準として、1日2回0.4gにナイアガビルを投与するためのレジメンが推奨される。小児の場合：2回に分けて体重1キログラムにつき0.01-0,02 g。食事の前に抗レトロウィルス薬を摂取し、一杯の水で飲むことをお勧めします。（低い）有害事象を発現した場合に1.2グラムの毎日の用量で投与し、中枢神経系病変レトロウイルス薬において、日用量は、成人0.4 gまで減少し、子供の体重1キログラムあたり0.005グラムまで。治療のコース - 必要に応じて、間欠的なコースを少なくとも3ヶ月間無制限にします。

ニカビルは大人だけでなく、子供たちによっても寛容です。悪心、嘔吐、頭痛、下痢、筋肉痛、貧血、血小板減少、ほとんどのアプリケーションNikavirの全期間中の患者には観察されなかっ好中球減少症などの他の抗レトロウイルス薬の副作用に共通します。また、研究成果は、治療以前に開発された不耐症AZT（レトロビル、timazida）中に患者に対してNikavirの適用の可能性を示しています。ニカビルに対する耐性の発現は長期間（1年以上）認められなかった。この薬物の毒性が低いことは、HIV感染のリスクの予防薬として使用する見込みがある。

国家科学技術の紛れもない成果 - そこで、Nikavirは、現在、臨床実践とNikavirの創造の世界で使用される同様の薬に比べて大きな利点を持つ、HIV感染症の治療のための薬剤を有望と信じる十分な理由があります。

国内の抗レトロウイルス薬「Nikavir」2-3倍安い外国（«レトロビル»、«アバカビル»。«エピビル»グラクソ・ウエルカムLNC、«VIDEX»、«ZERIT»ブリストル・マイヤーズSQUITトウモロコシなど）。

Nikavir逆転写酵素阻害剤との三元組み合わせ抗レトロウイルス療法の適用の結果：Nikavir、VIDEXおよび25人の成人患者における非ヌクレオシド阻害剤VIRAMUNEは非常に効果的で副作用を伴わないことが判明しました。近年、抗レトロウィルス薬の数は絶えず増加しており、HIV陽性個体の治療は複雑になり、改善を続けている。抗レトロウイルス療法は、無症候性および症候性HIV感染患者を区別し、後者の場合は間 - 高度な病気を持つ人のカテゴリ。別々に、疾患の急性期において抗レトロウイルス治療、並びに基本原理と考えアプローチは、モード又は非効率的な個々のコンポーネントを変更します。

[8], [9], [10], [11], [12],

逆転写酵素の阻害剤 - ヌクレオシド類似体

ヌクレオシド類似体は、天然のヌクレオシド - チミジン、シチジン、アデノシンまたはグアノシンのわずかに変化した構造を有する。細胞内細胞酵素によってこれらの抗レトロウイルス薬が誤ってHIV逆転写酵素の代わりにDNA鎖伸長のための天然のヌクレオシド三リン酸の使用される活性三リン酸形態に変換されます。しかしながら、類似体および天然ヌクレオシドの構造の相違は、ウイルスDNAの成長する鎖に次のヌクレオチドを付加することを不可能にし、その終結に至る。

抗ウイルス剤の複合体に含まれる最も研究された抗レトロウイルス薬はアジドチミジンである。

AZT（3'-アジド2'3' dideoksitimidin、AZT、ジドブジン、レトロビル;グラクソ・Smithklein） - 合成薬物は、天然のヌクレオシドチミジンの類似体は、抗レトロウイルス - 1985年に、長期間HIV感染患者の治療のために提案されています最も効果的な抗ウイルス剤の一つであった。

ロシアでは、AZTはチマジドとして市販されている。第2の国内のヌクレオシド類似体ホスファジドもまたアジドチミジンの誘導体であり、広範な用途にも認可されている。

細胞内でAZTはリン酸化され、RTで行われる増殖DNA鎖へのチミジンの付加を競合的に阻害する活性代謝物AZT三リン酸になる。チミジン三リン酸を置換することにより、AZT三リン酸は、その3'-アジド基がホスホジエステル結合を形成することができないので、DNA鎖への次のヌクレオチドの付加をブロックする。

AZTは、CD4 Tリンパ球、マクロファージ、単球におけるHIV-1およびHIV-2複製の選択的阻害剤であり、血液脳関門を通ってCNSに浸透する能力を有する。

AZTは、500人/ mm3未満のC04-リンパ球数を有するすべてのHIV陽性の成人および青年ならびにHIV感染を有する小児の治療に推奨される。近年、AZTは、周産期HIV感染の化学予防の目的で広く使用されている。

これらの抗レトロウィルス薬は、経口摂取時（最大60％）によく吸収されます。細胞の半減期は約3時間である。蓄積された経験から、成人の最適用量は600mg /日：200mg×3回または300mg×1日2回であることが示されているが、HIV感染の段階に依存して、耐容性は300mg /日。ほとんどのヨーロッパの研究者によれば、AZT 500 mg /日の投与量も最適とみなすことができます。AZTは腎臓によって排泄されるため、慢性腎不全患者では投与量を減らす必要があります。

小児には6時間ごとに90-180 mg / m2の体表面積の抗レトロウィルス薬が投与されています。

我々の研究は、AZTは明らかにHIVの複製および無症候性および症候性HIV感染患者におけるHIV感染の進行を遅くし、生活の質を向上させ、日和見感染症、および神経学的機能障害の重症度を軽減していることを示しています。この場合、体はCD4 T細胞の数を増加させ、ウイルス負荷のレベルを低下させる。

AZTの副作用は主に、骨髄に多量の用量と毒性を使用する必要性に関連しています。その中には、貧血、白血球減少症および他の徴候 - 疲労、発疹、頭痛、筋障害、吐き気、不眠症がある。

AZTへの抵抗は、長期入院患者の大半（6ヶ月以上）で形成される。抵抗性株の生産を減らすために、AZTを他の抗レトロウイルス薬と併用することが推奨される。

DdIの、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビルとコンビビル - 現在、HIV感染症の治療において、AZTとともに、他のヌクレオシド類似体と抗レトロウイルス薬を使用していました。

ジダノシン（2」、3'-ジデオキシイノシン、DDL、VIDEX;ブリストル・マイヤーズスクイブ） - 合成抗レトロウイルス薬、プリンデオキシアデノシンのヌクレオシド類縁体は、第二の抗レトロウイルス薬は、1991年のHIV感染症の治療薬として承認されました。

細胞への浸透後、ジダノシンは、細胞酵素によって活性ジデオキシアデノシン三リン酸に変換され、著しい抗HIV-1および抗HIV-2活性を示す。

当初ddlは症状のあるHIV感染症の成人患者でAZT治療と組み合わせて使用されたが、後に他の抗ウイルス薬との併用や単剤療法で使用された。成人の推奨用量：体重60 kg以上 - 1日200 mgx2回、体重90-150 mg / m2の12時間ごとに60 kg未満 - 125 mg×1日2回。

現在、ddl（vidix）は、成人400mgおよび子供1日180-240mg / kgについて1日1回処方することが提案されている。

HIV感染の最初の開始ddl単独療法の有効性は、AZT単独療法とほぼ同じです。しかし、Spruance SL et al。AZT単独療法を受けている患者では、ddl単独療法への移行はAZTの継続使用より効果的であった。Englund J.ら、Ddlによると、単独で、またはAZTと組み合わせて。小児のHIV感染の治療において1つのAZTより有効であった。

証拠が存在することを、インビトロジダノシン（およびシチジン類似体 - ザルシタビン、およびラミブジン）、AZT及びスタブジンとは対照的に、活性化された細胞よりも非活性化された末梢血単核細胞に対してより活性な、組み合わせのゆえ効率的に使用します。

Ddlの最も深刻な副作用は膵炎であり、致命的な結果を伴う膵臓壊死、末梢神経障害、服用量の増加に伴い頻度が増加するまでである。他の負の症状の中には、腎機能の違反、肝臓検査の変化などがあります。吐き気、腹痛、アミラーゼまたはリパーゼの増加などの症状の出現は、膵炎が除外される前にddl療法の中断の兆候である。

Ddl錠剤はダプソンおよびケトコナゾールの胃吸収を阻害することができるので、ダプソン、ケトコナゾールなどの抗レトロウィルス薬はddlの2時間前に服用するべきである。ガンシクロビルとddlを併用すると、膵炎のリスクが高まるため、注意が必要です。

HIVのdd1耐性株の発生は、長期間の入院で起こる。研究は、該ddI / AZTの組み合わせは、（スクリップ世界医薬ニュース、1998）、AZTにasnizhenie感度がAZT療法またはA3T / DDLの組み合わせで治療した患者において等しい頻度で発症するウイルス耐性の出現を防止しなかったことを示しています。

DDC（2」、Z 'ジデオキシシチジン、DDCは、hivid;ホフマン・ラ・ロシュ） - ヒドロキシル基がZU位置の水素原子を置換するシチジンのピリミジンヌクレオシド類似体。細胞キナーゼの作用下で活性な5'-三リン酸に変換された後、それは逆転写酵素の競合阻害剤となる。

DDCは、以前にAZTに進行したHIV感染または不耐性患者における置換のための抗レトロウイルス療法、ならびにAZT単独療法で治療した患者におけるAZTと組み合わせて使用するために承認されました。研究は、未処置HIV感染患者における抗ウイルスを受けた患者における周波数AIDSの診断を規定の状態および死亡の減少、ベースラインから50％以上ザルシタビンおよびジドブジンの組み合わせが大幅に増加することをCD4 +細胞の内容を示しています療法。治療期間は平均143週間であった（AIDS Clinical Trials Group Study Team、1996）。

しかし、広範な臨床試験ではddCとAZTを併用すると良好な治療効果が証明されていますが、プロテアーゼ阻害剤を含むトリプル療法でddCを使用することが現在推奨されています。

成人および青年の推奨用量は、0.75 mg×1日3回、13歳未満の小児は0.005-0.01 mg / kg体重/ 8時間です。

頻繁な副作用は頭痛、衰弱、胃腸障害である。これらの抗レトロウィルス薬は最も特徴的な合併症を有する - 末梢ニューロパシーは、進行したHIV感染を有する患者において、約3分の1の症例で起こる。ddCを受けている人の1％が膵炎を発症します。肝臓の脂肪症、口や食道の潰瘍、心筋症など、ほとんど合併症に遭遇しませんでした。

薬物相互作用：ある種の薬物のddC（クロラムフェニコール、ダプソン、ジダノシン、イソニアジド、メトロニダゾール、リバビリン、ビンクリスチンなど）との併用は、末梢神経障害のリスクを増大させます。静脈内ペンタミジン投与は膵炎を引き起こす可能性があるため、その使用はddCと同時に推奨されません。

DdCに対する耐性は、治療の約1年後に発症する。AZTとddCを共有しても耐性の発達を妨げるものではありません。他のヌクレオシド類似体（dd1、d4T、ZTS）（AmFARのAIDS / HIV治療ディレクトリ、1997）と交差耐性が可能である。

Stavudip（2'3'-ジデヒドロ-2」、3'-デオキシチミジン、d4Tを、ZERIT;ブリストル・マイヤーズスクイブ） - 抗レトロウイルスnukleozidatimidina天然類似体。それはHIV-1およびHIV-2に対して活性である。スタブジン、スタブジンリン酸化5'-三リン酸に細胞キナーゼを用いて二つの方法でウイルスの複製を阻害する：回路を遮断することによって形成された逆転写酵素およびDNAを阻害することにより。

スタディオジンをジドブジン（AZT）と組み合わせて使用することは推奨されません。彼らは同じ細胞の酵素のために競う。しかし、ジドブジン療法が適応されていない場合や、それを置換する必要がある場合には、ゼーライトをうまく使用することができます。スタブジンの治療効果は、ジダノシン、ラミブジンおよびプロテアーゼ阻害剤と一緒に投与すると増強される。ゼリットは中枢神経系に浸透し、HIV痴呆の発症を予防する能力を有する。

成人と青年のための用量：体重60kg以上、1日2回、1日2回、体重30kg〜60kg、1日2回。

最近、これらの抗レトロウィルス薬は、小児の体重1kgあたり12時間ごとにHIV感染に使用することが認められ、小児の体重は30kg未満である。

Zeritisの副作用の中には、睡眠、皮膚発疹、頭痛、消化器系疾患の違反があります。毒性の稀であるが最も重篤な症状は、用量依存性末梢ニューロパシーである。肝酵素のレベルが上昇することがあります。

D4T耐性の発生はまれであった。

Zeritとvideixは、HIV感染のファーストライン治療薬としてFDAの承認を受けました。

S. Moreno（2002）によると、d4Tに対する抵抗性はAZTよりもゆっくりと進行する。現在、脂質代謝の障害に関連する3つの主な副作用がある：脂肪組織萎縮症。脂肪異栄養症および脂肪肥大。1件の研究で脂肪組織萎縮症患者のd4TとAZTの間に有意差が認められたが、肥大が認められなかった別の研究では、d4TとAZTの治療で同様の頻度の脂肪異栄養症が認められた。1日に1回（1錠当たり100mg）（零PRC）服用するためのd4T形態は便利であり、服薬に最適であり、臨床転帰を改善することができる。

ラミブジン（2 '、3'-ジデオキシ-3'-タウシチジン、ZTS、エピビル、グラクソ・スミスクライン）は1995年からHIV感染に使用されている。細胞内では、これらの抗レトロウィルス薬は、細胞からの半減期が10.5〜15.5時間で、活性な5'-三リン酸にリン酸化される。活性型L-TPは、成長中のプロウイルスDNA鎖への結合のために天然デオキシシチジン三リン酸と競合し、それによりHIV OVを阻害する。

抗レトロウイルス薬は、高い経口生物学的利用率（86％）を示す、表示された腎臓は、（50キロ以上の成人と青少年のための）一日二回150mgのを受け、体重の4ミリグラム/キログラムに割り当てられた13年ごとに12時間までの子供たち。

ラミブジンとレトロウイルスの相乗作用が確立されている。併用療法では、化学療法抵抗性HIV株の出現が遅れる。ZTSをd4Tおよびプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用すると、良好な抗ウイルス効果が観察された。ラミブジンは、他の逆転写酵素阻害剤と比較して、ラミブジンの利点が大きく、併用療法を容易に1日2回を使用する能力であるだけでなく、HIVのも、慢性B型肝炎の治療のために首尾よく使用されてきました。

子供のHIV感染におけるAZT / ZTSとAZT / ZTS /インジナビルの併用の研究が検討されている。

ラミブジンの毒性はごくわずかです。彼が入院すると、頭痛、吐き気、下痢、神経障害、好中球減少症、貧血などの症状が認められる。

抗レトロウイルス薬を12週間以上服用した患者では、ZTSに対する耐性が形成されていることが知られています。

コンビビル二のヌクレオシドアナログレトロビル（ジドブジン）を含む錠剤 - - 300 MGとエピビル（ラミブジン） - 150mgのグラクソ・スミスクライン社はまたkombinirovannnyeの抗レトロウイルスを産生します。Combivirは1タブ分です。1日2回、併用療法の実施を大幅に単純化する。抗レトロウィルス薬は他の薬剤とよく結合し、抗ウィルス療法を開始するHIV陽性の患者に推奨される三重療法において、または他の抗レトロウィルス薬を既に受けている最大の抑制特性を示す。Combivirは明らかにHIV疾患の進行を遅らせ、死亡率を低下させます。

最も頻繁な副作用コンビビルは、頭痛（35％）、悪心（33％）、疲労/倦怠感（27％）、鼻の徴候および症状（20％）、ならびにそのメンバージドブジンと直接関連する症状、例えばあります好中球減少症、貧血、長期間の使用 - 筋障害。

Combivirは、体重が110ポンド（約50kg）未満の患者、腎不全の患者の12歳未満の小児にはお勧めできません。

、hivid AZT（レトロビル）（DDC）、ジダノシン（DDI）、ラミブジン（エピビル）、スタブジン（ZERIT）、コンビビル、私たちの国での使用が承認されました。

現在、ヌクレオシド類似体の群である別の新薬であるアバカビルは、臨床的に試験されている。

アバカビル、またはZIAGEN（グラクソ・スミスクライン） - 抗レトロウイルス薬、自然のグアノシンの類似体は、以前のヌクレオシド類縁体から区別する細胞内リン酸化のユニークな方法を持っています。それは、1日に300mg×2回の用量で服用される。経口服用時に良好な生物学的利用能を有し、中枢神経系に浸透することができる。

研究は、アバカビル単独療法が大幅にウイルス負荷を軽減することを発見した、とAZTとZTS、およびプロテアーゼ阻害剤との組み合わせで（リトナビル、インジナビルは、Fortovaseは、ネルフィナビル、アンプレナビル）のレベルは検出できないウイルス負荷となりました。またはのd4T - - AZTまたはAZT / CCTVを受けたものよりアバカビルのほかに、より応答性の気に臨床研究は、DDLの患者がいることを示しています。

アバカビルの耐性は一般に良好である。アレルギー反応（2-5％）、好中球減少症、皮膚の発疹、吐き気、頭痛や腹痛、下痢を、時にはそれを適用するときに発生が早すぎる識別過敏反応は重大な結果や患者の死さえにつながることができます。実施された臨床試験では、アバカビルと他の抗レトロウィルス薬との相互作用は見られなかった。

12〜24週間のアバカビル単剤療法では、耐性HIV株の形成のまれなケースが認められたが、AZT療法またはZTS療法はアバカビルに対する交差耐性を引き起こす可能性がある。

アデフォビル・ジピボキシル（Preveon、ギリアド・サイエンシズ） - 既に特に安静時に、細胞の広いスペクトルに対して、それがアクティブになり、リン酸化のさらなる段階を容易にするその組成モノホスフェート基（アデノシン一リン酸）、に含まれている最初の抗レトロウイルスヌクレオチドアナログ。アデフォビルは1200ミリグラムの用量で一日一回の抗レトロウイルス薬の使用を可能にし、細胞内の長い半減期を有します。それは腎臓によって排泄される。アデフォビルと他の抗ウイルス剤との相互作用はこれまで研究されていない。これは、アデフォビルは、ウイルス、B型肝炎およびCMV感染症、HIV感染患者での使用に有望なるB型肝炎ウイルス、およびサイトメガロウイルス（CMV）、のような他のウイルス剤に対する活性であることがわかりました。

300 mgretroviraを備えた新しい抗レトロウイルス薬Trizivir会社グラクソ・スミスクライン・開発し、臨床試験のために用意し、表1での使用を推奨エピビル150ミリグラムとアバカビル300mgを、。1日2回。

最も強力なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であるアバカビルの化合物への導入は、レトロウイルスおよびエピビルに対する耐性の形成を克服することができる。

逆の2つのヌクレオシド類似体の組合せを使用しての経験が全体的な合成ヌクレオシド療法（AZT / DDL、AZT /のddCまたはAZT / PTE）がAZT-またはDDL療法モノよりも効果的であることを示した、しかしヌクレオシド類似体は、欠点を有していますgranskriptaza HIVは、急速に変異する、としている薬に鈍感になり、今度は、副作用を引き起こす可能性がありますので、特に、他の酵素のHIV阻害剤とヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤を使用する必要があります プロテアーゼ阻害剤。