内分泌系不妊症女性における着床のための子宮内膜準備法

子宮内膜の主な機能の一つは、胚の着床と着床を確実にすることです。このプロセスにおいて重要な役割を果たすのは、子宮内膜の成熟、そして月経周期を通じたホルモン背景との同期です。着床のための子宮内膜の状態を評価するための主な診断基準はその厚さであり、妊娠開始のための最適なパラメータは9〜12mmです。子宮内膜成熟の障害は、主にホルモン異常、子宮への血液供給の変化と低形成、過度に活発な掻爬による子宮内膜の損傷などに関連しています。体組織の恒常性を維持する役割を担うアポトーシスは、子宮内膜の成長と分化のプロセスにおいて重要な役割を果たします。

子宮内膜リハビリテーションは、その機能回復を目的とした治療法として理解されています。子宮内膜全組織の増殖を促進するために、現在、天然エストロゲンとゲスタゲンを併用した周期的ホルモン療法が用いられています。文献には、内分泌不妊症の複合治療において外因性一酸化窒素（NO）を使用することの高い有効性に関するデータが含まれています。ホルモン障害の治療におけるNOの治療効果は、下垂体が視床下部から広く分岐したNO作動性神経支配を受け、卵巣に作用し、卵胞と子宮内膜の成長と発育を促す主要な下垂体ホルモンの分泌を調節するという事実に基づいています。

ホルモン合成の調節、内皮弛緩障害の矯正における NO の重要な役割、および中枢血行動態の状態に対する NO のプラス効果を考慮すると、NO は子宮内膜の成熟と栄養を改善するために使用できます。

この研究には、生殖年齢の女性75名が2つのグループに分けられました。対照群（グループ1）には、健康で妊娠の可能性のある女性15名が含まれていました。主要グループ（グループ2）には、2～5年間続く内分泌不妊症の女性60名が含まれていました。検査を受けた患者の不妊原因は、無排卵性月経周期（MC）と黄体機能不全を背景とした子宮内膜成熟障害であり、超音波検査、月経周期の各期における血清ホルモン濃度の変化の動態、および機能診断検査（FDT）によって確認されました。不妊症の免疫学的要因および男性要因（夫の詳細な精子像）、子宮および卵管の解剖学的変化の欠如、および不妊症の卵管腹膜要因（子宮卵管造影検査による）を除外した上で、診断が確定しました。 「不十分な」子宮内膜の臨床症状には、さまざまな月経周期障害（無月経、月経過少、月経過多）、流産、体外受精の失敗、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）に対する腹腔鏡検査後の妊娠の欠如、子宮平滑筋腫などが含まれます。

女性の検査は、2002年12月28日付ウクライナ保健省命令第503号「ウクライナにおける産科および婦人科医療の改善について」により承認された統一プロトコルに従って、3～5か月間の計画に従って実施されました。

内分泌不妊症患者の月経周期の各期における子宮内膜の状態を、標準的な手法を用いてメジソン128 BW装置を用いた経腹超音波検査で測定した。治療法に基づき、グループ2の患者は3つのサブグループに分けられた。サブグループ2-a：内分泌不妊症の女性20名に対し、デュファストン（ジドロゲステロン）を用いて子宮内膜成熟補正（EMC）を実施した。サブグループ2-6：内分泌不妊症の女性20名に対し、NOを用いてEMCを実施した。サブグループ2-b：内分泌不妊症の女性20名に対し、デュファストンとNOの併用を用いてEMCを実施した。

デュファストンは、天然プロゲステロンと分子構造がほぼ同一であるユニークなゲスターゲンです。デュファストンは月経周期の12日目から25日目まで、1日60mgの用量で処方されました。

NO曝露は、大気から外因性ガスNOを生成するPlazon装置（ウクライナ登録証明書番号5392/2006、日付2006年8月4日）を使用して実施された。ガスNOによる膣洗浄は、月経周期の5、7、9、11日目に、装置に接続された特別な膣チップを用いて行われた。このチップは、後円蓋の表面に対して垂直に膣内に10分間挿入された。
ホルモン濃度は、試薬のテストキット（ハンガリー）を用いたラジオイムノアッセイ法によって測定された。卵胞刺激ホルモン（FSH）、黄体形成ホルモン（LH）、エストラジオールの濃度は周期の8～10日目に、プロゲステロンの濃度は20～21日目に測定された。

対照群の健康な女性では、周期14～15日目に増殖性子宮内膜の厚さは3層構造を維持しながら直径2～3mm増加し、排卵前に9～10mmに達します。同時に、上皮機能層の密度は、特に基底層との境界で増加しますが、粘膜の全体構造は3層のままです。周期15～17日目には、子宮内膜の厚さは10.5±0.85mmに達し、3層構造を維持しました。排卵後、健康な女性では子宮内膜の厚さは11～13mmに達します。子宮内膜のエコー密度は均一に増加し、分泌中期の初めまでに、子宮粘膜は平均エコー密度の均質な組織になります。分泌中期（周期20～26日目）には、子宮粘膜の直径は12～15mmに達します。分泌後期（周期27～30日目）には、子宮内膜全体のエコー密度がわずかに低下します。構造内に、エコー密度が低下した小さな領域が点在し、粘膜の周囲にエコー陰性の拒絶反応縁が現れます。

第2群の女性では、卵胞発育の遅延、短期多小卵胞反応、主席卵胞（DF）の出現遅延、月経周期の黄体期短縮が49名（54.4%）に認められ、これは黄体期欠乏症（LPD）の特徴です。34名（37.8%）では排卵が見られなかったため、このカテゴリーの患者がPCOSに罹患しているか、あるいはPCOSの素因があることが間接的に確認されました。

粘膜のエコー密度は三層構造の消失とともに均一に増加し、平均分泌期の開始時には、39例（43.3%）の患者で子宮内膜は平均エコー密度の均質な組織、すなわち分泌期子宮内膜であった。デュファストン（サブグループ2-a）による治療後、子宮内膜の厚さは有意に（p < 0.05）増加した。治療前の排卵期では5.5 ± 0.42 mmであったのに対し、治療後は6.4 ± 0.54 mmであった。平均分泌期では、それぞれ7.0 ± 0.5 mmと7.2 ± 0.62 mmとなり、観察例の93.3%で三線Mエコーが維持された。サブグループ 2-a では、分泌期の中期までに子宮内膜の厚さが増加したことは、デュファストンが子宮内膜の状態に良い影響を与えていることを示している可能性があります。

サブグループ2-6および2-bでは、NO使用の背景に対して、排卵期の子宮内膜の厚さはそれぞれ9.0±0.4 mmおよび9.25±0.72 mmであり、グループ2（治療前の患者）の5.5±0.42 mmおよびサブグループ2-aの6.4±0.54 mmと比較して有意に厚かった（p < 0.05）。また、対照群（10.5±0.85 mm）と比較しても有意差はなかった。

分泌期中期までに、サブグループ2-6および2-cの子宮内膜厚さはそれぞれ10.0±0.16 mmおよび10.5±0.32 mmであった（表1）。これらのサブグループの子宮内膜厚さは有意差はなかったが、対照群の女性（12.0±0.23 mm）と比較すると有意に低かった（p < 0.05）。NOの使用は、中期分泌期におけるMエコーの3線状子宮内膜が均質なエコー陽性Mエコーへと変化するのに寄与し、サブグループ2-6では13.4±3.2%、サブグループ2-cでは26.7±1.7%の症例で認められた。

このように、超音波データによれば、デュファストンとNOを併用した提案の複合治療法では、NO（13.4±3.2%）とデュファストン（6.6±2.2%）を単独で使用した場合よりも、より高い割合（p < 0.05）で子宮内膜の分泌変換（26.7±1.7%）が促進される。

検査を受けた患者のホルモンプロファイルデータは表2に示すとおりであり、FSH値に有意差は認められなかった。自然周期における内分泌不妊症患者（グループ2）では、LH含有量（5.8±0.3 IU/ml）が第1（対照）グループ（11.6±0.5 IU/ml）と比較して有意に（p < 0.05）低かった。デュファストンによる子宮内膜増殖刺激は、サブグループ2-aの患者（6.9±0.3 IU/ml）において、グループ2（5.8±0.3 IU/ml）と比較してLHの有意な（p < 0.05）増加に寄与したが、グループ1の患者（11.6±0.5 IU/ml）と比較すると、この指標は有意に（p < 0.05）低かった。

サブグループ2-6の患者におけるNO使用によるLH濃度（10.9±0.6 IU/ml）は、グループ1の指標に近づき、治療前のグループ2（5.8±0.3 IU/ml）およびサブグループ2-aの患者（6.9±0.3 IU/ml）と比較して確実に（p < 0.05）高くなりました。サブグループ2-bの患者のLH含有量（14.4±0.4 IU/ml）は、グループ1、2、およびサブグループ2-a、2-6の患者と比較して確実に（p < 0.05）高くなりました。

エストラジオール含有量は、調査したすべてのグループおよびサブグループで有意に（p < 0.05）異なり、多方向性の特性がありました。第 2 グループ（76±5.4 nmol/l）およびサブグループ 2-6（98.0±2.3 nmol/l）ではエストラジオールの濃度が低く、サブグループ 2-a（149±14 nmol/l）および 2-b（172.0±2.3 nmol/l）では第 1 グループ（116+7.2 nmol/l）と比較して高くなりました。

適用された排卵刺激に応じてエストラジオール含有量の変化を分析すると、NO 背景（サブグループ 2-6）に対して、エストラジオール レベル（98.0±2.3 nmol/l）はサブグループ 2-a および 2-b と比較して有意に（p < 0.05）低く、NO と組み合わせたデュファストンによる刺激の背景（サブグループ 2-b）に対しては - 172.0±2.3 nmol/l であり、サブグループ 2-a の患者でのデュファストン単独の刺激 - 149±14 nmol/l と比較して有意に（p < 0.05）高いという結論に達することができます。

治療前に内分泌不妊であった第2グループの女性（6.7±1.1 ng/ml）と、デュファストンで子宮内膜増殖を刺激したサブグループ2-aの女性（8.3±0.6 ng/ml）では、プロゲステロン含有量が第1グループ（17.3±1.2 ng/ml）と比較して有意に（p < 0.05）低かった。

サブグループ2-6（16.2±0.7 ng/ml）および2-b（26.3±4.8 ng/ml）の女性におけるNOの使用は、治療前の第2グループ（6.7±1.1 ng/ml）およびサブグループ2-a（8.3±0.6 ng/ml）と比較して、プロゲステロン濃度の確実な（p < 0.05）上昇に寄与した。サブグループ2-6（16.2±0.7 ng/ml）およびグループ1（7.3±1.2 ng/ml）の患者では、これらの指標に有意差は認められなかった。提案された子宮内膜増殖刺激複合法は、プロゲステロン産生により大きく寄与し、NO単独使用のサブグループ2-6と比較して、サブグループ2-bのプロゲステロン濃度が確実に上昇したことで明らかとなった。

このように、デュファストン（サブグループ2-c）による子宮内膜増殖刺激とNOの併用は、内分泌不妊症患者のホルモン状態の是正に寄与し、FSH値の正常化、対照群の指標と比較したLH、プロゲステロン、エストラジオール含有量の確実な（p < 0.05）増加によって明らかになった。提案されたデュファストンとNOの併用による子宮内膜増殖刺激の複合法は、デュファストンとNO単独の刺激と比較して、ホルモン状態をより顕著に是正し、LH、エストラジオール、プロゲステロン含有量の有意に高い（p < 0.05）増加によって明らかになった。

I. Yu. Kuzmina教授（PhD）、OV Tkacheva、NA Shcherbina教授（DSc）、IN Shcherbina、OP Lipko教授（PhD）、OA Kuzmina。内分泌不妊症の女性における着床のための子宮内膜調製法 // 国際医学雑誌 第4号 2012年

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