侵襲性アスペルギルス症

侵襲性アスペルギルス症（IA）は、免疫不全患者においてますます一般的な疾患になりつつあります。集中治療室の患者におけるIAの発生率は1～5.2%に達することがあります。

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侵襲性アスペルギルス症の原因は何ですか?

侵襲性アスペルギルス症の主な原因菌は、A. fumigatus（80～95%）、A. flavus（5～15%）、A. niger（2～6%）であり、その他の菌（A. terreus、A. nidulansなど）は頻度が低い。アスペルギルス症の原因菌は、アムホテリシンB、ボリコナゾール、イトラコナゾール、カスポファンギンに感受性があり、フルコナゾールには耐性がある。原因菌の種類によって抗真菌薬に対する感受性が異なるため、原因菌の種類を特定することは臨床的に重要である。例えば、A. fumigatus、A. flavus、A. nigerはアムホテリシンBに感受性があるが、A. terreusとA. nidulansは耐性である可能性がある。

集中治療室の患者における侵襲性アスペルギルス症の主な危険因子は、全身性ステロイドの使用です。集中治療室におけるIAの発症は、COPD、ARDS、急性呼吸不全、広範囲熱傷、重度の細菌感染症などの患者で報告されています。さらに、侵襲性アスペルギルス症の発生は、修理作業、換気システムや人工呼吸器の損傷などにより、空気中に高濃度のアスペルギルス属分生子が存在することと関連する可能性があります。

感染は通常、アスペルギルス属の分生子を空気とともに吸入することで起こります。他の感染経路（食物、病原体の外傷による移植、火傷など）はそれほど重要ではありません。いかなる形態のアスペルギルス症も、人から人への感染は起こりません。

集中治療室に入院中のIA患者の死亡率は70～97%です。潜伏期の長さは明確に定義されていません。多くの患者では、侵襲性アスペルギルス症の臨床症状が現れる前に、呼吸器系および副鼻腔におけるアスペルギルス属菌の表層定着が確認されます。

侵襲性アスペルギルス症患者の80～90%に一次性肺障害が認められ、副鼻腔障害は5～10%に認められます。アスペルギルス属は血管向性で、血管に侵入して血栓症を引き起こす能力があり、その結果、頻繁（15～40%）に血行性播種が起こり、脳（-3～30%）、皮膚および皮下組織、骨、甲状腺、肝臓、腎臓など、様々な臓器に損傷を与えます。

侵襲性アスペルギルス症の症状

集中治療室の患者における侵襲性アスペルギルス症の臨床症状は非特異的です。抗生物質不応性の発熱は患者の半数にしか認められず、喀血や「胸膜」痛といった血管侵襲の典型的な徴候が認められる頻度はさらに低いです。そのため、この疾患は診断が遅れ、しばしば死後に診断されることが多いのです。

真菌性副鼻腔炎の初期の臨床症状（発熱、患側の副鼻腔の片側の痛み、黒色の鼻水）は非特異的であり、しばしば細菌感染症の兆候と間違われます。病状が急速に進行すると、眼窩の痛み、視力障害、結膜炎、眼瞼浮腫、硬口蓋と軟口蓋の破壊、そして黒いかさぶたの形成につながります。血行性播種は非常に速く起こり、すべての臓器と組織が影響を受ける可能性があります（最も多いのは脳、皮膚と皮下組織、骨、腸など）。中枢神経系アスペルギルス症は通常、血行性播種と副鼻腔または眼窩からの感染の広がりの結果として発生します。脳アスペルギルス症の主な型は、脳組織への膿瘍と出血であり、髄膜炎が発生することはまれです。臨床症状（頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、局所神経症状、意識障害）は非特異的です。

侵襲性アスペルギルス症の診断

侵襲性アスペルギルス症の診断はしばしば困難です。臨床症状は非特異的であり、放射線学的所見も特異性が不十分です。また、患者の病状の重篤さと重度の出血リスクの高さから、微生物学的診断確定のための材料の採取もしばしば困難です。肺CT検査では、集中治療室の患者の4分の1未満に「ハロー」症状が認められ、約半数の患者に肺の破壊巣や空洞が認められますが、これらの所見の特異性は低いです。播種性侵襲性アスペルギルス症においても、血液培養で病原体が分離されることは極めて稀です。

診断方法：

• 肺、副鼻腔のCTまたはX線検査
• 神経症状の場合 - 脳のCTまたはMRI（播種症状が検出された場合は他の臓器）
• 血清中のアスペルギルス抗原（ガラクトマンナン）の測定（Platelia Aspergillus、Bio-Rad）
• 気管支鏡検査、肺胞洗浄液採取、病変の生検、
• BAL、痰、鼻汁、生検材料の顕微鏡検査および培養。

診断は、リスク要因、侵襲性肺真菌症の放射線学的徴候を特定し、顕微鏡検査、組織学的検査、および/または病変、痰、BALからの材料の播種中に血清またはアスペルギルス属菌を検出することと組み合わせて確定されます。

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侵襲性アスペルギルス症の治療

侵襲性アスペルギルス症の治療には、抗真菌療法、危険因子の除去または軽減、および感染組織の外科的除去が含まれます。

選択される薬剤は、ボリコナゾールで、初日は 12 時間ごとに 6 mg/kg を静脈内投与し、その後 12 時間ごとに 4 mg/kg を静脈内投与するか、または体重 < 40 kg の場合は 200 mg/日、体重 > 40 kg の場合は 400 mg/日を経口投与します。

代替薬：

• カスポファンギンを初日に70mg、その後50mg/日投与する。
• アムホテリシンB 1.0～1.5 mg/(kg x 日)
• リポソームアムホテリシンB 3〜5 mg/(kg x 日)。

カスポファンギンとボリコナゾールまたは脂質アムホテリシン B を併用する併用療法。

抗真菌療法は、臨床症状が消失し、感染部位から病原体が排除され、放射線学的所見が消失または安定し、好中球減少症が治まるまで継続されます。患者の状態が安定するまでの平均治療期間は20日、完全寛解までは60日です。抗真菌療法は通常3ヶ月以上継続されますが、持続的な免疫抑制状態にある患者には、より長い治療期間が必要となります。

リスク要因の排除または重症度の軽減は、基礎疾患の治療の成功、ステロイドまたは免疫抑制剤の投与量の中止または減少によって達成されます。

外科的治療

肺葉切除術または罹患肺領域の切除の主な適応は、肺出血（顕著な喀血、病変が大血管近傍にあること）のリスクが高いことです。中枢神経系アスペルギルス症では、病変の切除またはドレナージにより、患者の生存率を確実に高めることができます。さらに、末梢に位置する病変から組織を採取することは、特に他の診断方法が無効である場合に、診断の確定に役立つことがあります。