全身性エリテマトーデスはどのように治療するのですか？

全身性エリテマトーデスは慢性疾患であり、完全かつ最終的な治癒は不可能です。治療の目標は、病理学的過程の活動を抑制し、罹患臓器および器官系の機能を維持・回復させ、臨床的および臨床検査値の寛解を誘導・維持し、再発を予防することで、患者の平均余命を延長し、十分に高い生活の質を確保することです。

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他の専門医に相談する適応

• 眼科医：視覚障害の発生原因の解明。
• 神経科医：神経系の損傷の性質と原因の解明、神経症状が出現または持続する場合の対症療法の選択。
• 精神科医：精神病理学的症状が現れたり持続したりする場合の患者管理の戦術を決定し、精神障害の発生（基礎疾患の兆候、グルココルチコステロイドの合併症など）を明らかにし、対症療法を選択します。

入院の適応

病気の活動期には、患者は病院で治療を受けるべきであり、可能であれば専門科で治療を受けるべきである。入院の適応：

• 患者における全身性エリテマトーデスの活動性の臨床的および検査的徴候。
• 治療が効果的でない場合や薬物合併症が発生した場合に治療を修正する必要性。
• 感染性合併症の発生;
• 抗リン脂質症候群の兆候の出現。

活動性が低下し、寛解が進むにつれて、外来診療で治療を継続できます。病気の悪化の兆候や合併症の可能性を早期に発見するためには、長期的な観察と定期的な臨床検査、機器検査、臨床検査が必要です。

全身性エリテマトーデスの非薬物治療

患者には穏やかな治療計画を提供する必要があります。体重を管理してください。骨粗鬆症を予防するために、思春期の喫煙を禁止し、カルシウムとビタミンDを多く含む食品を食事に取り入れるよう指導することが推奨されます。寛解期には、治療的運動を実施する必要があります。

全身性エリテマトーデスの薬物治療

全身性エリテマトーデスの治療は、病態生理学的原理に基づき、自己抗体の合成を抑制し、免疫炎症の活性を低下させ、止血を改善することを目的としています。治療方針は、個々の小児の体質、臨床症状、全身性エリテマトーデスの活動性、過去の治療の有効性、患者の忍容性、その他のパラメータを考慮して、個別に決定されます。

全身性エリテマトーデスの治療は長期かつ継続的であり、病気の進行段階を考慮して、免疫抑制療法の強化と維持を適時に交互に実施し、その有効性と安全性を継続的に監視する必要があります。

グルココルチコステロイドによる全身性エリテマトーデスの治療

グルココルチコステロイドは、全身性エリテマトーデスの治療における第一選択薬であり、抗炎症作用、免疫調節作用、抗破壊作用を有します。

全身性グルココルチコステロイド治療の原則：

• 短時間作用型グルココルチコステロイド（プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロン）の使用。
• グルココルチコステロイドの毎日の経口投与（全身性エリテマトーデスの場合、1日おきに薬を服用するグルココルチコステロイド交代療法は効果がなく、再発のリスクが高く、ほとんどの患者で忍容性が不良です）。
• グルココルチコステロイドは、排泄の生理的リズムを考慮して、主に午前中（一日の前半）に服用します。

グルココルチコステロイドの投与量は、病状の重症度、活動性、および主な臨床症状に基づき、個々の小児の特性を考慮して決定されます。プレドニゾロンの投与量は以下の通りです。

• 全身性エリテマトーデスの高活動性および危機的活動性の場合、1日あたり1～1.5 mg/kg（ただし70～80 mg/日を超えない）。
• 全身性エリテマトーデスの中等度の活動性の場合、1日0.7～1.0 mg/kg
• 全身性エリテマトーデスの低活動性の場合、0.3～0.5 mg/kg/日。

グルココルチコステロイドの最大抑制量による治療は、通常、臨床効果が得られ、病理学的プロセスの活性が低下するまで4～8週間実施され、その後、治療開始から6～12ヶ月以内に、個別に選択された維持量（0.2～0.3 mg/kg/日以上）まで薬剤の投与量を減量します。グルココルチコステロイドの投与量は、治療効果の発現速度、前回の投与量減量に対する患者の反応、およびグルココルチコステロイドの副作用の重症度に応じて、徐々に減量し、減量するにつれて減量速度を緩やかにします（7日、10日、14日、30日ごとに1日あたり薬剤の投与量を5～10%減量するという原則）。

寛解維持に役立つグルココルチコステロイドの維持用量の長期使用が推奨されます（グルココルチコステロイド療法の違反または急激な中止は、病状の悪化や離脱症候群の発症につながる可能性があります）。コルチコステロイドの完全な中止は、長期にわたる臨床的および臨床検査値の寛解と副腎機能の維持が条件となります。

グルココルチコステロイドパルス療法では、メチルプレドニゾロンの超高用量（1日あたり10～30 mg/kg、ただし1日あたり1000 mgを超えない。成人患者の用量は通常500～1000 mg/日）を3日間静脈内投与します。

パルス療法は、経口グルココルチコステロイドの投与に比べて、患者の状態の改善が早くなります。場合によっては、経口グルココルチコステロイドに抵抗性のある患者の治療にプラスの効果が得られ、投与量をより早く減らすことが可能になります（ステロイド節約効果）。これにより、副作用の重篤度を軽減できます。

グルココルチコステロイドを用いたパルス療法は、危機的状態の緩和、および高度活動性腎炎、重度の中枢神経系障害、活動性血管炎、滲出性胸膜炎および心膜炎、血小板減少症、溶血性貧血などを伴う重度の全身性エリテマトーデスの治療に適応されます。

グルココルチコステロイドによるパルス療法の禁忌には、制御不能な動脈性高血圧、尿毒症、心不全、急性精神病などがあります。

全身性エリテマトーデスの治療における細胞傷害性薬剤

全身性エリテマトーデスの経過を適切にコントロールし、患者の質の高い生活を確保するには、多くの場合、免疫抑制作用を持つ細胞傷害性薬剤 (CA) を治療計画に含める必要があります。

細胞傷害性薬剤の使用適応症：高度に活動性の腎炎、重度の CNS 障害、以前のグルココルチコステロイド療法に対する抵抗性、グルココルチコステロイドの重篤な副作用の場合の免疫抑制療法の強化の必要性、ステロイド節約効果の実現、より安定した寛解の維持。

病気の重症度と特定の臓器の損傷に応じて、シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサートのいずれかの細胞増殖抑制剤を使用する必要があります。

シクロホスファミドは、細胞増殖抑制薬の中でも特に活動性ループス腎炎の治療に最もよく用いられる薬剤です。メタレビューによると、びまん性増殖性ループス腎炎（WHOクラスIV）において、グルココルチコステロイドとシクロホスファミドの併用療法は、グルココルチコステロイド単独療法と比較して、腎機能の維持、血清クレアチニン値の倍加リスクの低減、腎生存率および全生存率の延長、死亡率および再発リスクの低減といった利点があります。膜性ループス腎炎（WHOクラスV）において、グルココルチコステロイドとシクロホスファミドの併用療法は、グルココルチコステロイド単独療法と比較して、タンパク尿、低アルブミン血症、および再発頻度への影響において優れています。グルココルチコステロイドとシクロホスファミドの併用は、より安定した長期の寛解を維持するのに役立ち、経口摂取するグルココルチコステロイドの投与量を最大限に減らすことを可能にします（ステロイド節約効果）。

臨床現場では、シクロホスファミド投与には 2 つの異なるレジメンが使用されています。

• 末梢血中の白血球数を3.5～4.0x10 ⁹ /l（>3.0x10 ⁹ /l）に低下させるために、1日あたり1.0～2.5mg/kgの用量で毎日経口投与し、数か月間投与する。
• パルス療法 - 超高用量の薬剤を定期的に静脈内投与する治療法。一般的な治療法としては、忍容性を^考慮しつつ、シクロホスファミドを0.5（0.75～1.0）g/m²の用量で月に1回、6ヶ月間投与し、その後3ヶ月に1回、2年間投与するというものがあります。

シクロホスファミドパルス療法の原則

• シクロホスファミドの投与量は糸球体濾過値に応じて選択する（30 ml/分未満に低下した場合は薬剤の投与量を減らす）。
• 薬剤投与後10～14日目に血液中の白血球数をモニタリングする必要があります（白血球数が4.0x10 ⁹ /l未満に減少した場合、次回の投与量を25％減らす必要があります）。
• 感染性合併症が発生した場合は、シクロホスファミドの投与間隔を延ばす必要があります。

シクロホスファミドを経口摂取すると小児の合併症発生率が高くなるため、この方法はあまり使用されません。

グルココルチコステロイドと併用したシクロホスファミドによる間欠パルス療法は、増殖性ループス腎炎（WHO分類IIIおよびIV）の標準治療として認められていますが、治療レジメンは様々です。重症腎炎では、シクロホスファミドによる導入パルス療法を6ヶ月間行った後、最初の6ヶ月間は2ヶ月に1回の投与に切り替え、その後は四半期に1回の投与に切り替えることが推奨されます。寛解を維持するために、一部の専門家は、30ヶ月間、四半期に1回のシクロホスファミド投与を継続することを推奨しています。

小児の場合、明らかな効果が得られるまで2週間に1回、10 mg/kgの用量でシクロホスファミドをパルス投与し、その後、四半期に1回の投与に移行するという、それほど攻撃的ではない治療法が提案されています。

メタレビュー（RS Flanc et al.、2005）によれば、成人におけるシクロホスファミドの高用量または低用量、および長期（24 か月）または短期（6 か月）の治療コースを使用した場合のパルス療法の有効性に統計的に有意な差は見られなかったことに留意する必要があります。

シクロホスファミドによる治療中に副作用が発生するリスクは、薬剤の総投与量に依存します。投与量が200 mg/kgを超えない場合、重篤な副作用の発生確率は低いですが、総投与量が700 mg/kgを超えるとリスクは大幅に高まります。このため、寛解達成後にシクロホスファミドをより毒性の低い細胞増殖抑制薬に置き換える併用療法が開発されています。

^{成人では、0.5～1.0 g / m 2}の用量のシクロホスファミドを経口グルココルチコステロイドと併用した短期（6か月）パルス療法の有効性が実証されており、その後、ミコフェノール酸モフェチル（0.5～3.0 g /日）またはアザチオプリン（1～3 mg / kg /日）による基礎療法に移行し、グルココルチコステロイド療法を継続します。増殖性腎炎（WHO分類のIII、IVクラス）の成人を対象としたランダム化試験では、2週間ごとに500 mgの用量でシクロホスファミド（6パルス）の短期コースを投与し、その後アザチオプリンに移行すると、従来のスキームによる治療と同等の効果があることが示されましたが、この方法は毒性が低いです。

活動性ループス腎炎の治療レジメン

寛解導入期	寛解維持期
メチルプレドニゾロン、グルココルチコステロイド（経口、0.5 mg/kg/日）によるパルス療法と、シクロホスファミド（7回静脈内注射）によるパルス療法を月1回、0.5～1 g/m²の用量で6ヶ月間実施する（メチルプレドニゾロンによるパルス療法との併用は可能）。適応があれば、シクロホスファミドの月1回投与を9～12ヶ月まで延長することができる。	経口グルココルチコステロイドを減量投与し、シクロホスファミドを0.5～1.0 g/m2の用量で3ヶ月に1回、最大24ヶ月間パルス投与する。
メチルプレドニゾロン750 mg/日のパルス療法を3日間、グルココルチコステロイドを経口で0.5 mg/kg/日（1 mg/kg/日）4週間投与、さらにシクロホスファミド（静脈内注射6回）のパルス療法を6か月間、月に1回、0.5 g/m²の用量で投与（その後、薬剤の忍容性を考慮して0.75および1.0 g/ m²に増量するが、1回の注射あたり1.5 gを超えない）	経口グルココルチコステロイド（維持量まで2週間ごとに2.5 mg/日ずつ減量）+シクロホスファミドによるパルス療法（四半期ごとに2回の注射）、その後シクロホスファミド投与2週間後にアザチオプリンを投与し、開始用量を2 mg/kg/日とする（薬剤の忍容性を考慮して1 mg/kg/日に減量する）
メチルプレドニゾロン750 mg/日のパルス療法を3日間、グルココルチコステロイドを経口で0.5 mg/kg/日（1 mg/kg/日）の用量で4週間投与し、さらにシクロホスファミドのパルス療法（2週間ごとに500 mgの注射を6回 - シクロホスファミドの総投与量3.0 g）を行う。	経口グルココルチコステロイド（2週間ごとに2.5 mg/日ずつ減量し維持する）+アザチオプリンをシクロホスファミド投与の2週間後に、開始用量を2 mg/kg/日とする（薬剤の忍容性を考慮して1 mg/kg/日に減量する）
メチルプレドニゾロン750 mg/日のパルス療法を3日間、グルココルチコステロイドを経口で0.5～1.0 mg/kg/日の用量で投与し、さらにシクロホスファミド（静脈内注射6回）を0.5～1.0 g/m2 （ 1回の注射で1.5 gを超えない）の用量で月に1回6か月間パルス療法を行う。	経口で減量するグルココルチコステロイド＋経口でミコフェノール酸モフェチルを0.5～3.0 g/日投与
メチルプレドニゾロンによるパルス療法、その後経口グルココルチコステロイドとシクロホスファミドを1日2mg/kgの用量で3か月間投与する。	経口グルココルチコステロイド＋アザチオプリンを21ヶ月間投与

シクロホスファミドによるパルス療法は、高度活動性全身性エリテマトーデスの腎外症状の制御も可能にします。重度の CNS 損傷の場合、メチルプレドニゾロンによるパルス療法よりも効果的で安全であり、ステロイド抵抗性またはステロイド依存性の血小板減少症、活動性血管炎、肺出血、間質性肺線維症、および抗リン脂質抗体症候群を伴う高度活動性全身性エリテマトーデスの治療に適応されます。

シクロホスファミドによるパルス療法は、従来のグルココルチコステロイド療法に対する耐性を克服することを可能にし、また、重篤な合併症のある患者においてグルココルチコステロイドによる積極的治療が必要な場合の代替法としても使用することができます。

高用量シクロホスファミド療法（後続の幹細胞移植の有無は問わない）は、グルココルチコステロイドと細胞増殖抑制薬の併用療法に抵抗性を示す、全身性エリテマトーデスの最重症患者に対する治療として提案されているが、合併症（無顆粒球症、敗血症など）のリスクが高い。治療レジメンは、シクロホスファミド50mg/kg/日のパルス療法を4日間連続で実施した後、好中球数が2日間連続して1.0×10 ⁹ /L以上になるまでG-CSFを投与することから構成される。

アザチオプリンは、増殖性ループス腎炎の治療においてシクロホスファミドよりも効果が低い。この薬剤は、シクロホスファミド誘発性または他の細胞増殖抑制薬によるループス腎炎の寛解を維持するために使用され、また、血小板減少症、重症広汎性皮膚症候群などを伴う、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性の軽症全身性エリテマトーデス患者の治療にも使用され、病態の活性を低下させ、再発回数を減らし、患者におけるグルココルチコステロイドの必要性を減らす（ステロイド節約効果）。

アザチオプリンの治療用量は1.0～3.0 mg/kg/日です（血中白血球数は5.0×10 ⁹ /L未満にならないようにしてください）。治療効果はゆっくりと現れ、5～12ヶ月後に顕著に現れます。

シクロスポリンはグルココルチコステロイドとの併用により、タンパク尿を著しく減少させますが、腎毒性の可能性があるため、腎機能障害のある患者への使用は制限されます。シクロスポリンの使用適応は、膜性ループス腎炎（クラスV）に起因するステロイド抵抗性または再発性ステロイド依存性尿崩症です。

シクロスポリンは、血球減少症のために従来のアルキル化剤や代謝拮抗剤が使用できない場合の代替薬として使用できます。血小板減少症におけるシクロスポリンの有効性に関するデータがあります。

シクロスポリンの治療用量は3～5 mg/kg/日で、血中濃度は150 ng/mlを超えないようにします。臨床効果は通常、治療開始2ヶ月目に現れます。寛解に達した後、シクロスポリンの用量は0.5～1.0 mg/kg/日/月ずつ徐々に減量し、維持用量（平均2.5 mg/kg/日）とします。シクロスポリン離脱後に依存症が生じる可能性を考慮し、アザチオプリンまたはシクロホスファミドの使用が推奨されます。

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ミコフェノール酸製剤

ミコフェノール酸モフェチルは選択的免疫抑制剤です。メタアナリシス（Moore and Deny, 2006）によると、ミコフェノール酸モフェチルとグルココルチコステロイドの併用は、シクロホスファミドとグルココルチコステロイドの併用によるパルス療法と同等の有効性を示し、成人において増殖性および膜性ループス腎炎の寛解導入療法に用いた場合、毒性が低く、感染性合併症を引き起こす可能性が低いことが示されています。

ミコフェノール酸モフェチルは、シクロホスファミド抵抗性ループス腎炎の寛解導入に用いられます。副作用の発現や患者の治療意欲の欠如によりシクロホスファミド治療が不可能な場合に処方されます。ミコフェノール酸モフェチルは、他の細胞傷害性薬剤に抵抗性を示す全身性エリテマトーデスの腎外症状の緩和にも用いられます。また、ミコフェノール酸モフェチルは、シクロホスファミド誘導寛解の維持にも推奨されます。

ミコフェノール酸モフェチルの治療用量は、成人の場合2～3g/日を2回に分けて経口投与します。小児の場合、推奨用量は600mg/m²を1日^{2回です。}

ミコフェノール酸の腸溶性製剤（Myfortic）が提案されており、その有効性はミコフェノール酸モフェチルと同等ですが、消化不良の副作用の発現率は低いです。Myforticの成人1日量治療量は1440mg（720mgを1日2回）です。小児の投与量レジメンは、450mg/m²を1日²回経口投与です。

メチルプレドニゾロンとシクロホスファミドによるパルス療法（「同期」療法）と組み合わせた血漿交換療法は、全身性エリテマトーデスの最も重篤な患者の治療に使用される最も集中的な治療法の 1 つです。

「同期」療法の適応症：重度の内因性中毒を伴う、活動性の高いまたは危機的な全身性エリテマトーデス、腎不全を伴う活動性の高い腎炎（特に急速進行性ループス腎炎）、重度の中枢神経系障害、グルココルチコステロイドと細胞増殖抑制剤を組み合わせたパルス療法の効果の欠如、クリオグロブリン血症、標準療法に抵抗性のある抗リン脂質症候群の存在。

メトトレキサートは、より早く寛解を達成し、グルココルチコステロイドの投与量を減らすために、治療抵抗性の皮膚および関節筋症候群を伴う軽度の「非腎臓」型全身性エリテマトーデスの治療に使用することが推奨されています。

^{メトトレキサートは通常、7.5～10.0 mg/ m²}の用量で週1回、6ヶ月以上経口投与されます。治療効果は4～8週間経過後に評価されます。

葉酸欠乏症に関連する有害反応の頻度と重症度を軽減するために、患者には葉酸を摂取することが推奨されます。

アミノキノリン系薬剤

ヒドロキシクロロキンとクロロキンは臨床効果は類似していますが、後者の方が毒性がはるかに強いです。

アミノキノリン系薬剤は、通常、低活動性全身性エリテマトーデスに使用されます。これらの薬剤は、皮膚型および関節型全身性エリテマトーデスにおける発疹や関節病変の軽減、重症増悪のリスク低減、そして患者におけるグルココルチコステロイドの必要性低減に役立ちます。アミノキノリン系薬剤は、グルココルチコステロイドの減量や細胞増殖抑制薬の投与中止時に、寛解を維持し再発を予防するために治療に用いられます。抗血小板薬との併用により、アミノキノリン系薬剤は、全身性エリテマトーデスおよび抗リン脂質抗体症候群の患者における血栓性合併症の予防に使用されます。

ヒドロキシクロロキンは最大0.1～0.4 g/日（最大5 mg/kg/日）を、クロロキンは最大0.125～0.25 g/日（最大4 mg/kg/日）を2～4ヶ月間投与し、その後2分の1ずつ減量することで、1～2年以上の長期投与が可能です。アミノキノリン系薬剤の使用による初期の治療効果は平均6週間後に得られ、最大の効果は3～6ヶ月後に得られ、投与中止後もさらに1～3ヶ月間持続します。

「眼科的」副作用（調節および輻輳障害、角膜へのACP沈着、または網膜への毒性損傷）が発生する可能性を考慮すると、少なくとも年に1回は患者の定期検査を実施する必要があります。

静脈内免疫グロブリンは、重度の増悪および非腎性病変を伴う全身性エリテマトーデス、血小板減少症、中枢神経系障害、広範囲の皮膚および粘膜障害、抗リン脂質症候群、グルココルチコステロイドおよび細胞増殖抑制薬に抵抗性を示す肺炎などの患者の治療に使用されます。さらに、全身性エリテマトーデスにおける静脈内免疫グロブリンは、感染性合併症の治療および予防にも積極的に使用されています。

静脈内免疫グロブリンの使用方法は標準化されていません。投与量は0.8～2.0 g/kgで、通常は2～3日連続または1日おきに2～3回に分けて静脈内投与されます。中等度の活動性を伴う全身性エリテマトーデスの日和見感染症の予防および治療には、0.4～0.5 g/kgの投与量で十分です。

全身性エリテマトーデスの治療には、基本的な免疫抑制療法に加えて、直接的および間接的な抗凝固薬、抗血小板薬、降圧薬、利尿薬、抗生物質、骨粗鬆症の予防および治療薬、およびその他の対症療法薬が、適応に応じて使用されます。

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全身性エリテマトーデスの外科的治療

これらは、適応がある場合に実行され、一般的に受け入れられている原則に基づいています。

全身性エリテマトーデスの予後

早期診断と長期治療により、全身性エリテマトーデス患者の5年生存率は95～100％に達し、10年生存率は80％を超えます。

以下の要因は予後不良であると考えられています：男性、20歳未満での発症、発症時の腎炎、びまん性増殖性腎炎（クラスIV）、クレアチニンクリアランスの低下、フィブリノイド壊死の検出、間質線維化、生検における尿細管萎縮、動脈性高血圧、DNAに対するATの高力価およびSZの低さ、感染の追加、CNS損傷、疾患1年から3年目までの臓器損傷指数（ACR損傷スコア指数）の大幅な増加、ループス抗凝固因子およびクリオグロブリン血症の存在、血栓症。