若年性強直性脊椎炎の治療法は？

若年性強直性脊椎炎の非薬理学的治療法

若年性強直性脊椎炎（JAS）の治療においては、患者に合理的な治療法を指導し、正しい機能的ステレオタイプを育成し、静的負荷の制限、正しい姿勢の維持、関節および脊椎の十分な可動域の維持を目的とした、綿密に開発された一連の治療的エクササイズ（LFK）を実施することに特に重点を置く必要があります。進行性脊柱後弯症を予防するために、患者に日常的な運動を奨励することが重要です。活動性（または亜急性）の末梢関節炎および/または付着部炎を呈するJIA患者には、集中的なERT（電気刺激療法）や特に温泉療法は、しばしば増悪を誘発するため、慎重に行う必要があります。磁気レーザー療法は、特に股関節炎の治療において広く用いられており、5%塩化リチウム、ヒアルロニダーゼ（リダーゼ）、その他の抗線維化剤を用いた電気泳動法も同様です。

若年性強直性脊椎炎の薬物治療

若年性強直性脊椎炎の治療目標：

• プロセスの炎症および免疫活動の抑制;
• 全身症状および関節症候群の緩和;
• 関節の機能的能力を維持すること。
• 関節破壊および患者の障害の予防または遅延;
• 寛解を達成すること。
• 患者の生活の質の向上
• 治療の副作用を最小限に抑えます。

若年性強直性脊椎炎の治療戦略は、成人の強直性脊椎炎の治療戦略と基本的に大きな違いはありません。それは主に、病気の進行段階における臨床症状のスペクトラムに依存します。

非ステロイド性抗炎症薬

NSAIDs は、関節の痛みや炎症の症状を軽減し、完全に和らげることができる対症療法薬として、若年性強直性脊椎炎の治療に不可欠です。

小児科診療での使用が承認されている NSAID のリストは非常に限られており、特に未就学児の場合、NSAID の大部分は「適応外」の薬剤です。

NSAIDsによって引き起こされる副作用が広範囲にわたることを考慮すると、新しいクラスの非ステロイド性化合物、いわゆる選択的COX-2阻害薬が優先されるべきです。このクラスの薬剤の中で、ニメスリドだけが実質的に年齢制限なしで使用でき、小児には1日5mg/kgの用量で処方されます。メロキシカムは12歳以上の小児にのみ、1日0.15～0.25mg/kgの用量での使用が承認されています。

これらの薬剤は、胃腸管や腎臓に対する毒性が低く、抗炎症作用に優れています。

さらに、ニメスリドは抗ヒスタミン作用および抗ブラジキニン作用を有し、アレルギー性疾患や気管支喘息を併発する患者にとって最適な薬剤です。また、スルファサラジンに関連するスルホンアニリドの誘導体であるため、病態生理学的に最も実証された薬剤と考えられています。疾患活動性の高い患者では、選択的COX-2阻害薬の抗炎症作用は2～3週間かけて徐々に蓄積される可能性があり、インドメタシンや高用量のジクロフェナクの使用ほど速やかには現れない可能性があります。しかし、治療効果が得られた後、この薬剤の抗炎症作用はジクロフェナクの有効性とほぼ同等です。若年性強直性脊椎炎の活動性が高い患者の一部、および成人の強直性脊椎炎患者においては、他のNSAIDsでは十分な反応が得られないにもかかわらず、インドメタシンが選択的に効果を発揮することを強調しておくべきである。これらの少数の患者は、 NSAIDsの中で最も副作用の頻度が高いにもかかわらず、インドメタシンを服用せざるを得ない。

インドメタシンは、小児には体重1kgあたり1日2.5mgの用量で処方されます。ジクロフェナクも同様の用量（2.5～3mg/kg）で使用されます。ナプロキセンは10～15mg/kg（活動を抑制するための短期間の場合は20mg/kg）の用量で、またはピロキシカム（12歳以上の小児には0.3～0.6mg/kg）は効果的に使用できますが、後者は強い胃腸毒性があることに留意してください。JIAに対するその他のNSAIDsは、原則として効果がありません。

JIAにおけるNSAIDsの使用期間に関する一般的な推奨事項は、疾患活動性の徴候、特に関節症候群の維持に重点を置いています。疾患活動性の徴候が軽減した後も、NSAIDsによる治療は1.5～2ヶ月間継続する必要があります。

若年性強直性脊椎炎の基本的な抗炎症治療

疾患修飾薬（塩基性薬）の使用適応は、末梢関節炎、付着部炎、およびぶどう膜炎を伴う持続性疾患活動性です。スルファサラジンを塩基性薬として1日30～50mg/kg（総量で1日2g以下）の用量で使用することが推奨され、病態学的にも正当化されています。

個々の代謝特性（緩徐アセチル化型）を有する一部の患者に起こりうる重篤な副作用を防ぐため、1日0.25gから開始し、1.5～3週間かけて徐々に1日量に達するように、全身状態および末梢血検査の結果に基づき投与します。スルファサラジンはIgA腎症の患者には使用を避けてください。排尿症候群の重症度を悪化させる可能性があるためです。

^近年、若年性強直性脊椎炎の基礎薬として、メトトレキサートが週10 mg/m2の用量で使用されており、一部の患者ではスルファサラジンとメトトレキサートの併用が正当化されています。メトトレキサートは、毎週決まった曜日に経口または筋肉内（皮下）に処方され、非経口投与経路は、経口投与経路と比較してバイオアベイラビリティが優れているため、忍容性と効率性が向上するという特徴があります。メトトレキサートは、治療に抵抗する持続的な臨床および臨床検査値の活動がある場合、特に足の小関節のびらん性関節炎、再発性ぶどう膜炎、およびIgA腎症の患者との組み合わせで処方されます。葉酸もメトトレキサートの忍容性を改善するために使用されます。投与当日は、NSAIDs（特にジクロフェナク）の投与を中止するか、投与量を減らすことをお勧めします。

若年性強直性脊椎炎の患者のかなりの割合では、スルファサラジンの忍容性が低く、メトトレキサートを服用できない（例えば、感染巣の併存、頻繁なウイルス性疾患、びらん性胃十二指腸炎など）ため、あるいは塩基性薬剤を処方する臨床的適応がないために、塩基性薬剤による治療は行われません。私たちの経験は、他の多くの研究者の意見と一致していますが、孤立性脊椎病変（いわゆる中枢型若年性強直性脊椎炎）には塩基性薬剤が無効であることを示しています。

若年性強直性脊椎炎に対するグルココルチコイド治療

場合によっては、高用量のNSAIDsと同等の用量として、1日あたり0.2～0.5 mg/kgのコルチコステロイドを処方する必要があります。コルチコステロイドの使用は、体液性免疫パラメータの顕著な安定した変化を伴う長期にわたる高い疾患活動性、およびIgA関連腎症やぶどう膜炎などの全身症状の発症を伴う患者において、適切な用量のNSAIDsの使用が効果的でない限り、正当化されます。特に脊椎の重度の炎症性疼痛および硬直を伴う、軸骨格損傷の主な症状を有する患者では、呼吸運動の減少、メチルプレドニゾロン15 mg/kgによる3日間のパルス療法（単回投与およびプログラム的、たとえば四半期ごと）が有効です。

関節内注射の実施、そして最も重篤な付着部炎および腱鞘炎の部位へのコルチコステロイドの投与は非常に重要です。関節内注射には、ベタメタゾン製剤、トリアムシノロン、そして頻度は低いもののメチルプレドニゾロンなどの徐放性コルチコステロイドが使用されます。欧州諸国および北米の小児科診療では、関節内注射にはほぼ例外なくトリアムシノロンヘキサアセトニドが使用されており、対照試験において他の薬剤に対する優位性が繰り返し実証されています。

若年性強直性脊椎炎に対する抗サイトカイン薬による治療

リウマチ性疾患の病因的治療における効果的な手段の継続的な探求により、近年、抗サイトカイン薬、特に腫瘍壊死因子（TNF-α）阻害剤が臨床現場に導入されるようになりました。TNF-αに対するモノクローナル抗体であるインフリキシマブと、可溶性TNF-α受容体であるエタネルセプトは、成人における血清反応陰性脊椎関節炎の最重症例に効果的に使用され、小児における高度活動性脊椎関節炎にも非常に効果的です。これらの薬剤の積極的な使用は年齢制限によって制限されています。小児への使用は承認されておらず、禁忌（慢性感染巣、結核感染、腫瘍リスクなど）がない場合に薬剤抵抗性を克服するための特別な臨床状況でのみ処方できます。成人の脊椎関節炎におけるインフリキシマブの長年の使用経験は、疾患活動性の安定した低下と予後の改善の可能性を示しています。インフリキシマブは、平均用量5mg/kgを点滴静注し、2週間、4週間（2回目と3回目の投与間隔）、その後8週間ごとに投与します。インフリキシマブの禁忌は、未治療の感染巣、特に結核感染症です。

若年性強直性脊椎炎の患者に対する合理的な治療計画の使用、効果がないか新しい症状が現れた場合の適時の修正により、大多数の患者において病理学的プロセスの活動の制御を達成し、予後を大幅に改善することができます。

若年性強直性脊椎炎の治療有効性の評価

臨床診療において、治療効果の基準は、末梢関節炎および付着部炎の再発頻度および重症度の減少、臨床検査値の減少、そして薬物療法による機能改善です。NSAIDs、コルチコステロイド（経口および関節内）、生物学的製剤の使用効果は短期間で、通常は最初の数日以内に現れます。一方、塩基性薬剤の疾患修飾効果は、使用開始から2～3ヶ月経過してから期待でき、長期使用に伴う薬剤の蓄積に伴い、徐々に効果が高まります。

科学研究および臨床試験では、治療効果を評価するために特別な方法が用いられます。ASの成人患者では、複合BASDAI （Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index）が用いられます。これは、100mmの視覚的アナログスケールBASDAIを用いた患者質問票に基づき、脊椎の痛み、関節の痛み、脊椎の痛みの持続時間と重症度、疲労感、そしてあらゆる部位を触診した際に感じる不快感の程度という5つの臨床指標を評価するものです。BASDAI指標は、妥当性が検証されていないこと、また質問票が特殊版であることから、小児における治療効果の評価には用いられていません。小児診療においては、近年JIA向けに開発された方法がJIAのこの目的に用いられています。この方法では、以下の6つの指標が評価されます。

• 「アクティブな」関節の数（75個の関節が考慮されます）。
• 機能が制限された関節の数（75個の関節を考慮）。
• ESRおよび/またはC反応性タンパク質;
• 医師による疾患活動性の総合評価（VAS）
• 患者またはその両親による全般的な健康状態の評価（VAS）
• 小児健康評価質問票（CHAQ）を使用した機能能力の評価。

治療プロセス中のリストされた指標の動向は、有効性の程度を判断する根拠となります。指標が 30% 改善すると効果は中程度に良好とみなされ、50% であれば良好、70% であれば非常に良好とみなされます。

若年性強直性脊椎炎の治療における合併症と副作用

薬物治療の副作用の範囲は様々であり、薬理学的グループや使用される特定の薬物によって異なります。

NSAID の副作用の範囲には、優先順位に従って以下が含まれます。

• 消化不良の形で現れる胃症および/またはNSAID誘発性の上部消化管粘膜損傷の発生。最も特徴的な症状はインドメタシン、アセチルサリチル酸、ピロキシカム、ジクロフェナクです。
• 肝毒性。NSAID（最もよく使用されるのはジクロフェナク）の使用で起こる可能性があります。
• 選択的 COX-2 阻害剤を含むあらゆる NSAIDs の使用に伴って発生する腎毒性。
• フェニルブタゾン、インドメタシンに特徴的な骨髄毒性;
• アセチルサリチル酸、インドメタシン、場合によってはイブプロフェンの使用時に観察される中枢神経系の副作用。
• インドメタシンの特徴である軟骨破壊の増加。

スルファサラジンとメトトレキサートの最も重要な副作用は、潜在的な肝毒性と、代謝拮抗薬群全体に特徴的な特異体質性の副作用であり、これらは個々の患者の特性によって異なります。メトトレキサートの使用により消化不良反応が起こり、その頻度は投与期間が長くなるにつれて増加します。

生物学的製剤、特に現代の TNF-α 阻害剤の使用は、日和見感染症を発症する高いリスクと、腫瘍の発生率を上昇させる仮説上のリスクを伴います。

薬の適応症や投与量に関する推奨事項を厳守し、副作用を監視することで、合併症や有害反応の大部分の発生を防ぐことができます。

誤りと不当な任命

若年性強直性脊椎炎の治療における最も一般的な誤りは、外因性コルチコステロイド過剰症の発症を伴うグルココルチコステロイドの不当な処方です（最もよくあるケースは、若年性関節リウマチと誤診された場合です）。末梢関節炎や非リウマチ性脊椎病変を有する患者において、脊椎関節炎の過剰診断のために、基礎薬が不当に使用されることがあります。また、これらの薬剤の病因作用の主な適用部位は末梢関節炎と付着部炎であるため、確実な若年性強直性脊椎炎における軸骨格の単独損傷も、基礎治療の十分な根拠とはなりません。「活動性」末梢関節症候群および付着部炎の患者に積極的な理学療法や温泉療法を行うと、深刻な結果を招く可能性があります。メトトレキサートおよび生物学的製剤による免疫抑制治療を開始する前に併存感染症を過小評価すると、潜在的に危険な合併症を引き起こす可能性があります。

若年性強直性脊椎炎の外科的治療方法

一般的に認められている見解によれば、若年期に発症した脊椎関節炎は、特に股関節における破壊的な関節損傷の予後不良を決定づけます。この点において、成人期に発症した若年性強直性脊椎炎患者の20～25%は、大関節への人工関節置換術を必要とします。

股関節の固定拘縮がある小児患者の場合、低外傷性外科治療方法（筋内膜切開術、牽引システムの使用）を効果的に適用することができ、機能が改善され、人工関節の装着時期が延期されます。

予報

生命予後および機能能力の長期維持は概して良好です。長期にわたる若年性強直性脊椎炎の場合、成人期において既に股関節の破壊（人工関節置換術が必要）、または頸椎椎間関節の強直が障害の原因となることが一般的です。眼の損傷が悪化することは稀です。大動脈炎は予後を悪化させ、極めて稀ではありますが死亡に至ることもあります。若年性強直性脊椎炎の死亡率はアミロイドーシスの影響を受けるため、活動性炎症過程への適切な治療を迅速に行うことが特に重要です。

小児リウマチ専門医は、思春期の若者の専門的指導と社会復帰において、若年性強直性脊椎炎の病態進行経路とその予後について考慮する必要があります。高齢患者とその両親は、将来の子孫のリスク要因として、この疾患の遺伝的基盤について話し合うことをお勧めします。文献によると、HLA-B27ヘテロ接合体の父親から息子に疾患が遺伝するリスクは5%以下であり、娘の場合はさらに低いとされています。検査パラメータの管理と適切な治療の修正を伴う体系的な長期的観察は、若年性強直性脊椎炎の合併症リスクを大幅に低減し、予後を改善することができます。

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