何が若年性関節リウマチの引き金になるのですか？

若年性関節リウマチは、20世紀末にイギリスのスティルとフランスのシャッファーという二人の著名な小児科医によって初めて報告されました。その後数十年にわたり、この疾患は文献においてスティル・シャッファー病と呼ばれてきました。

若年性慢性関節炎の症状群には、対称性の関節損傷、変形、拘縮、強直、貧血の出現、リンパ節、肝臓、脾臓の腫大、そして時には発熱や心膜炎の存在が含まれます。その後、20世紀30～40年代にかけて、スティル症候群に関する数多くの観察と記述により、成人の関節リウマチと小児の関節リウマチには、臨床症状と病状の両面で多くの共通点があることが明らかになりました。しかしながら、小児の関節リウマチは、成人の同名の疾患とは依然として異なっていました。この点に関して、1946年に2人のアメリカ人研究者、コスとブーツは「若年性（思春期）関節リウマチ」という用語を提唱しました。その後、免疫遺伝学的研究によって、若年性関節リウマチと成人の関節リウマチの病理学的区別が確認されました。

若年性関節リウマチの原因は、これまで十分に研究されていません。しかし、若年性関節リウマチは多遺伝子性遺伝疾患であることが分かっており、遺伝因子と環境因子が発症に関与しています。

多くの病因を発見します。最も一般的なものは、ウイルス感染または細菌とウイルスの混合感染、関節損傷、日焼けまたは低体温、ワクチン接種（特に急性呼吸器ウイルス感染または細菌感染の背景またはその直後）です。

急性ウイルス感染によって引き起こされる関節炎は、通常は完全に自然に治癒します。感染が関与している可能性は、慢性関節炎が様々な免疫不全状態（選択的IgA欠損症、低ガンマグロブリン血症、補体C-2成分欠損症）を有する小児に最も典型的であるという事実によって間接的に確認できます。この場合、感染は関節炎の直接的な原因ではありませんが、自己免疫プロセスの誘発因子として重要です。関節リウマチの発症と過去のARVI、そして麻疹、風疹、おたふく風邪の予防接種との間に関連性が認められています。興味深いことに、おたふく風邪の予防接種後に若年性関節リウマチが初めて発症する症例は、女子に多く見られます。 B型肝炎ワクチン接種後に若年性関節リウマチが発現した例が知られています。若年性関節リウマチの発症は、インフルエンザA2H2N2ウイルスの周産期感染やパルボウイルスB19の感染とも関連しています。

腸管感染症、マイコプラズマ、β溶血性連鎖球菌が若年性関節リウマチの発症に果たす役割は、ほとんどのリウマチ専門医には認識されていません。しかし、これらの感染症が反応性関節炎の原因であること、そして反応性関節炎を発症した患者のうち、完治するのはごく一部であることは知られています。この病態は、主にエルシニア症後反応性関節炎およびカンピロバクター感染に伴う反応性関節炎に特徴的なものです。反応性関節炎を発症した患者の多くは、その後、再発性少関節炎を呈し、一部は慢性関節炎を発症し、若年性脊椎関節炎、若年性関節リウマチ、さらには乾癬性関節症（PSA）へと進展することが知られています。これは、反応性関節炎の病因と微生物の免疫学的特性、特にHLA B27抗原の存在に依存します。

若年性関節リウマチとクラミジア感染の関連性はこれまで研究されていませんでした。しかしながら、現在、世界中でクラミジア感染症の有病率が上昇しており、反応性関節炎全体の中でクラミジアが原因の関節炎の有病率も増加しています。そのため、若年性関節リウマチの小児における関節の慢性炎症の発症と維持におけるクラミジア感染の役割については、詳細な研究が必要です。私たちのデータによると、若年性関節リウマチ患者の約80%がクラミジア（主に肺炎クラミジア）に感染しています。

若年性関節リウマチの小児では、細菌ペプチドグリカンに対する抗体価が上昇しており、これは間接的に細菌感染がこの疾患の発症に関与していることを示唆している可能性があります。また、若年性関節リウマチとマイコプラズマ・ニューモニエによる感染症との関連性を示す証拠もあります。

若年性関節リウマチの遺伝的素因は、この疾患の家族例、双子の研究、免疫遺伝学的データによって確認されています。

組織適合抗原と若年性関節リウマチ全般、および個々の病型や変異体との関連性については、世界中の文献に膨大な情報が掲載されています。若年性関節リウマチの発症リスクを示す免疫遺伝学的マーカーと、若年性関節リウマチ患者に見られる防御的組織適合抗原が特定されていますが、これらは一般集団に比べて若年性関節リウマチ患者で有意に少ないことが示されています。免疫遺伝学的研究により、若年性関節リウマチと成人の関節リウマチの間には根本的な違いがあることが確認されています。若年性関節リウマチの発症リスクを示すマーカーとして最もよく挙げられるのは、A2、B27、B35、DR5、DR8抗原です。文献によると、DR2抗原には防御効果があるとされています。

感染因子と組織適合抗原とリウマチ性疾患の発症との関係を説明する仮説は数多く存在します。最も一般的なのは、抗原擬態の仮説です。

反応性関節炎とベヒテレフ病は、このモデルに最もよく当てはまると考えられます。HLA-B27抗原の構造は、多くの微生物の細胞膜タンパク質と類似していることが知られています。HLA-B27は、反応性関節炎やライター症候群の原因となるクラミジア、エルシニア、サルモネラ、マイコプラズマ、カンピロバクター、そして強直性脊椎炎の発症に関与する可能性のあるクレブシエラ菌と血清学的に交差反応性があることが明らかになっています。これらの微生物に感染すると、HLA-B27保有者の免疫系は、十分な数のHLA-B27分子を発現する自身の細胞と交差反応する抗体を産生し始めます。感染性抗原に反応して産生された抗体は、自己免疫性炎症プロセスをさらに進行させる抗体へと変化します。

交差反応が生じると、外来微生物の認識が阻害され、長期にわたる慢性感染症を発症する可能性もあります。その結果、免疫応答の初期欠陥がさらに悪化します。

慢性関節炎の発症におけるウイルス感染の役割は、あまり明らかではありません。

急性関節炎を伴う感染症を引き起こす可能性のあるウイルスは 17 種類以上あることが知られています (風疹、肝炎、エプスタイン・バー、コクサッキーウイルスなど)。

慢性関節炎の発症におけるウイルスの病因的役割は証明されていません。しかし、免疫学的欠陥を背景に、コクサッキーウイルス、エプスタイン・バーウイルス、およびパルボウイルスが一次性慢性ウイルス感染症の発症に関与している可能性が想定されています。この場合のウイルス感染による関節炎誘発作用は、免疫系に外来抗原であるウイルスを提示するクラスII組織適合性抗原と仮説的に関連しています。しかし、HLA受容体とウイルス抗原との相互作用の結果、新抗原が形成され、免疫系によって異物として認識されます。その結果、自身の改変HLAに対する自己免疫反応が発生します。組織適合性抗原と疾患素因の関係に関するこのメカニズムは、HLA抗原改変仮説と呼ばれています。

若年性関節リウマチの遺伝的素因は、この疾患の家族歴、双生児の研究結果、および免疫遺伝学的データによって確認されています。若年性関節リウマチの発症リスクを示すマーカーとして最もよく用いられるのは、抗原A2、B27であり、B35、DR5、DR8も比較的まれに用いられます。