未分化結合組織異形成の症状

結合組織異形成の表現型的特徴：

• 体質的特徴（無力体型、体重不足）
• CTD 症候群自体 (顔面頭蓋骨および骨格、四肢の発達の異常、脊柱後側弯症、胸郭変形、関節過剰可動性、皮膚の過弾性、扁平足など)。
• それ自体には臨床的意義はないが、汚名として作用する軽微な発達異常。

外部表現型の数、外部異形成疾患の発現度、および内臓の結合組織構造の変化（症候群の内部表現型の特徴）の間には密接な関係があることが確立されています。

未分化結合組織異形成症の重要な徴候の一つは無力体質であり、典型的には骨変形および関節過可動性を伴う。皮膚の菲薄化、過弾性、脆弱性に加え、色素脱失および亜萎縮巣が認められる。心血管系の検査では、収縮期雑音がしばしば検出される。患者の半数は不整脈と診断され、最も多くは右脚ブロックおよび期外収縮である。心電図検査では、弁逸脱、心房中隔瘤およびバルサルバ洞、大動脈基部拡張、そしていわゆる軽度心奇形（左室腔内の追加索、乳頭筋ジストニア）が明らかになる。心臓損傷は通常、比較的順調に進行する。

未分化性結合組織異形成症の症状の数と発現度と、軽度の心奇形の数との間には、一定の関係があります。3つ以上の臓器や器官系の障害において、臨床的に重要な関与の兆候が認められる症例は、一般型未分化性結合組織異形成症と呼ばれます。

心臓の結合組織構造の劣位と自律神経系の機能の逸脱が頻繁に組み合わさっていることが指摘されています。頻繁な症状は精神栄養障害です：不安の増加、感情の不安定さ。リズムおよび伝導障害を伴う未分化結合組織異形成症の小児では、自律神経機能障害症候群は主に迷走神経緊張型に従って、失神および無力状態、心痛、緊張性頭痛の形で発生し、しばしば精神病理学的障害を伴います。心拍間隔記録によると、心臓のCTDを患うほぼすべての小児に栄養失調の兆候があり、これは適応能力の低下を示しています。CTD症候群が増加するにつれて、性格および特徴的特徴の変化が観察され、精神的不適応の傾向の増加を反映しています。

気管気管支運動障害は、気管と気管支の弾力性の侵害により、多くの症例で記録されており、閉塞症候群は重篤かつ長期にわたります。

消化管はコラーゲンが最も豊富に含まれた組織の一つであり、CTDの病態に深く関わっています。CTDは、腸管微小憩室症、消化液の排泄障害、蠕動運動障害といった形で現れます。遺伝性結合組織疾患（CTD）の患者のほぼ全員に、胃粘膜の表層炎症性変化、ヘリコバクターのコロニー形成を伴う病的な逆流、そして胃運動障害が認められます。

泌尿器系では、腎下垂、腎臓の可動性増大、腎盂拡張、腎臓倍加、起立性タンパク尿、オキシプロリンおよびグリコサミノグリカンの排泄増加が診断上重要です。

臨床像には、血小板障害およびフォン・ヴィレブランド因子の合成低下による出血症候群が含まれます。頻繁な鼻血、点状出血を伴う皮膚発疹、歯肉出血、切り傷からの長期出血などがみられます。出血症候群の発症は、血管結合組織の機能低下だけでなく、血小板収縮装置の機能不全や自律神経障害にも関連しています。これらの変化は、白血球減少症および血小板減少症の発症、血小板止血障害、凝固不全を伴うことがよくあります。胸腺リンパ組織のジストロフィー変化による免疫能の障害がよく見られます。慢性感染巣が多数存在するのが特徴です。DSTでは、患者が自己免疫プロセスを発症する傾向が認められました。

罹患児の大多数において神経学的病変が検出されます（頸椎の不安定性または形成異常を背景とした椎骨脳底動脈閉鎖不全、若年性骨軟骨症、二分脊椎、頭蓋内圧亢進症、片頭痛、体温調節障害）。思春期の小児では症状が変化し、主な標的臓器は脊椎と視覚器官です。

医学用語の統一化のプロセスを経て、「関節過可動性症候群」という国際的な用語が承認されました。この用語は、非炎症性結合組織病変の多様な組み合わせを網羅しているわけではありませんが、今日では有効な用語として認識されるべきです。この用語の利点は、全身性の関節過可動性（hypermobility syndrome）をこの疾患群の最も特徴的で容易に識別できる臨床徴候と特定できること、そして定義に「関節」という語が含まれていないことで、医師が関節外（全身性）症状に着目しやすいことです。この名称が国際医学界で採用された重要な理由は、関節過可動性症候群の診断基準が策定され、全身性の関節過可動性の有無を評価できる簡便なスコアリングシステム（Beightonスケール）が存在したことです。関節疾患患者の標準的な検査（患部関節のX線撮影、急性期指標の血液検査）では、病理学的兆候は明らかになりません。診断の鍵は、関節過可動性を検出し、他のリウマチ性疾患を除外することです（他のリウマチ性疾患の存在は必須条件です）。関節可動性亢進症の人は他の関節疾患を発症する可能性があることを覚えておくことが重要です。

全身性関節過可動性の認識 (Beighton P.)

	能力	右側に	左
1	小指の伸展 >90'	1	1
2	親指を横に引いて前腕に触れるまで後ろに動かす	1	1
3	肘の過伸展 >10インチ	1	1
4	膝の過伸展 >10インチ	1	1
5	膝を曲げずに手を床に押し付ける（1ポイント）	1

最大ポイント - 9

関節可動域は人口全体において正規分布を示します。関節可動域の過剰は、約10%の人に認められますが、そのうち病的なのはごく一部です。関節可動域の過剰は、血縁者（主に同様の症状を持つ人）においてしばしば確認されます。症例の75%は学齢期に臨床症状を発症し、その最も一般的な変異型は膝関節痛です。可動域の拡大は関節の安定性を低下させ、脱臼の頻度を増加させます。

関節可動性亢進は、靭帯の脆弱化と伸展性亢進によって生じ、遺伝性があります。この点で特に重要なのは、コラーゲン、エラスチン、フィブリリン、テナスキンの合成をコードする遺伝子です。臨床的意義は、頻繁な脱臼や亜脱臼、関節痛、自律神経機能障害によって決定されます。R. Graham (2000) の式は、関節可動性亢進と関節可動性亢進症候群の関係を理解するのに役立ちます。

関節の過剰可動性 + 症状 = 過剰可動性症候群。

軟骨やその他の結合組織構造の抵抗力低下を背景とした機械的過負荷により、微小壊死および炎症（滑膜炎または滑液包炎を伴う関節炎）、骨軟骨装置の異形成を伴う荷重性関節症が発生する可能性があります。多くの患者は、非炎症性関節疾患（関節症、脊椎の慢性疾患）を患っています。

荷重性関節症の特徴的な兆候：

• 家族性の早期変形性関節症または骨軟骨症。
• 靭帯、関節の損傷および断裂、亜脱臼、関節および骨の痛みの履歴。
• 疼痛症候群と身体活動の関係;
• 炎症活動が低く、負荷が減少すると炎症が治まり、痛みが急速に軽減し、動きが回復します。
• 軸に沿った 1 つまたは 2 つの関節の損傷。
• 限られた滲出液;
• 局所的な関節痛の存在;
• 骨粗鬆症、関節過剰可動性、その他の結合組織異形成の兆候の存在。

しかしながら、UCTDの「漠然とした」徴候を示す患者の方がより多く見られます。上記の症状と併せてUCTDの表現型徴候が認められる場合、医師は臨床的に重大な結合組織異常の可能性を考慮する必要があります。

検査中に明らかになった結合組織異形成の診断的兆候

病歴	傷や傷跡の治りが遅い 関節痛 腰痛 心臓痛 息切れを感じる 疲労感の増加 あざ、鼻血、血管血小板型出血
一般検査	体長 >95パーセンタイル 腕の長さと体長の比率 >1.03 ヘルニア、筋分離症 無力体格 筋肉と脂肪組織の低形成
レザー	萎縮性線条、目に見える血管網 肌の弾力性の向上 脱色素斑 色素斑 多毛症 血管腫、血管拡張症 斑状出血、ピンチテスト陽性 乾燥してしわのある肌 腹部の横じわ
頭	長頭症、頭蓋骨非対称 首が長いか短いか 耳介の異常（低い位置および非対称性、 耳介の異常な発達、小さいまたは癒合した耳たぶ、大きい、小さい、または突出した 耳） ハイまたはゴシックな口蓋 スプリットタン 咬合異常 舌の横紋 歯の成長障害とその異常 鼻中隔弯曲症
胴体	胸郭の変形（漏斗状、竜骨状、前後の大きさの減少） 靭帯装置の異形成による側弯症 胸椎前弯
顔	離れ目または寄り目 短いまたは狭い眼瞼裂 眼病変（水晶体脱臼、円錐角膜、瞳孔不同、青色強膜、コロボーマ） 斜めの顎 口が小さいか大きいか
手	関節過可動性（過伸展、陽性親指症状） 指が長く、親指に症状がある 爪の指骨の肥厚、合指症、多指症、爪の成長障害 小指が短い、または曲がっている 4番目の指は2番目の指よりも短いです。
脚	足の長さの増加、扁平足 関節可動性亢進（膝関節の過伸展、足の屈曲 >45'） 静脈瘤、静脈弁不全 関節の習慣的な脱臼および亜脱臼 サンダル型の隙間 脚のX字型およびO字型の湾曲

注：各表現型は、その重症度に応じて0～3点で評価されます（0：表現型なし、1：軽度、2：中等度、3：表現型的特徴の重症度が高い）。スコアが30を超える小児は、診断上重要なCTD徴候の複合体を有しています。計算にあたっては、客観的な検査で得られたポイントのみが評価されます。スコアが50を超える場合は、分化型CTDの可能性が考えられます。

最も多かった訴えは心臓および自律神経系の症状でした。疾患症状の構成は、頭痛（28.6%）、反復性気管支閉塞（19.3%）、咳（19.3%）、鼻呼吸困難（17.6%）、腹痛（16.8%）、皮膚発疹（12.6%）、関節痛（10.9%）、疲労感の増加（10.9%）、微熱（10.1%）が上位を占めました。

主な診断構成では、アレルギー疾患の頻度の高さが注目されます。小児の25.2%に認められ、そのうち最も多かったのは気管支喘息で、全体の18.5%を占めました。次に多かったのは神経循環障害で、20.2%でした。3番目に多かったのは筋骨格系および結合組織疾患で、15.1%に認められました（慢性炎症性腸疾患は全体の10.9%を占めました）。消化器系疾患は小児の10.1%に認められました。すべての小児は複数の併存疾患を有しており、大多数が複数の併存疾患を有していました。筋骨格系および結合組織の疾患は 37.0% に見られ、NCD は 19.3% に診断され、呼吸器系の感染症は 27.7%、アレルギー性疾患は 23.5%、胃腸疾患は 20.2%、神経系疾患は 16.8% に見られました。

心電図所見は99.1%（1児あたり平均2.2件）で検出された。代謝異常は61.8%、右脚ブロックは39.1%、洞性不整脈は30.1%、期外調律は27.3%、電気軸ずれは25.5%、早期心室再分極症候群は24.5%、電気軸右偏位は20.0%であった。心エコー検査では、軽度の心奇形が98.7%（1児あたり平均1.8件）で検出された。最もよくみられた異常は、左室腔内の心索の存在（60.0%）、グレード I 僧帽弁逸脱（41.9%）、グレード I 三尖弁逸脱（26.7%）、肺動脈弁逸脱（10.7%）、およびバルサルバ洞拡張（10.7%）であり、これらは心エコー検査の所見の人口頻度を大幅に上回っています。

消化管超音波検査では、37.7%に変化が認められました（患者1人あたり平均0.72点）。胆嚢変形は29.0%、脾臓副葉は3.5%、膵臓および胆嚢壁のエコー輝度の上昇、運動障害、胆嚢低血圧はそれぞれ1.76%、その他の変化は7.9%に認められました。腎臓超音波検査では、23.5%の小児に異常が認められました（平均0.59点）。腎臓の過可動性は6.1%、腎盂拡張症は5.2%に認められました。腎盂および腎杯系の重複と腎下垂はそれぞれ 3.5%、水腎症は 2.6%、その他の変化は 7%。

神経超音波検査の異常は 39.5% (検査者 1 人あたり 0.48) で検出され、側脳室の両側拡張が 19.8%、側脳室の非対称が 13.6%、片側拡張が 6.2%、その他の変化が 8.6% でした。レントゲン検査と超音波検査では、頸椎の異常が高頻度に見つかりました (81.4%、検査者 1 人あたり平均 1.63)。不安定性は 46.8%、頸椎側弯症は 44.1%、C、C2 の頭蓋亜脱臼は_22.0 %、C1 の形成不全は 18.6%、キマーレ奇形は 15.3%、その他の変化は小児の 17.0% で検出されました。頭部の主要血管の超音波ドップラー検査では、76.9% (検査者 1 人あたり 1.6 件の所見) で異常が見つかりました。椎骨動脈の血流非対称性は50.8%、内頸動脈の血流非対称性は32.3%、総頸動脈の血流非対称性は16.9%、頸静脈の流出非対称性は33.8%、その他の異常は23.1%に認められました。血小板凝集機能の検査では、73.9%の小児に異常が認められ、平均値は基準値を下回りました。

したがって、検査結果は多臓器障害として特徴付けることができ、最も頻繁には心血管系、神経系、筋骨格系に由来します。CTDの複雑な表現型徴候に加えて、各子供は臓器および系のいくつかの障害の徴候を示しました：心電図変化、軽度の心臓異常、頸椎の変化および血流非対称性、内臓の構造的特徴、BMD低下。平均して、子供はこれらの特徴またはそれらの特徴を8つ以上有します（心臓から4つ、腹部臓器から1.3つ、頸椎および血管から3.2つ）。それらのいくつかは機能的として分類でき（心電図変化、超音波ドップラーにおける血流非対称性の存在、頸椎の不安定性、胆嚢変形）、その他は形態学的な性質です（頸椎の形成不全および亜脱臼、軽度の心臓異常、BMD低下）。

骨密度の低下は、早期の骨軟骨症、側弯症、頸部血管障害の発症に重要な役割を果たす可能性があります。UCTDは、小児の神経循環機能障害の発生において主要な病因となっています。その発症の背景としては、血管の内皮下層の脆弱化、発達異常、そして椎骨の靭帯装置の脆弱化が挙げられます。その結果、出産時に頸椎の出血や損傷が多発します。骨のリモデリングと骨形成の過程は、75～85%が遺伝的制御下にあります。高齢者の骨折（この年齢ではその3分の2が椎骨と大腿骨）の急増を軽減するための緊急の取り組みは、思春期から開始し、晩期の骨粗鬆症の予防に努めるべきです。