子供のメタボリックシンドロームの症状

メタボリックシンドロームの枠組みに統合された疾患は、長期間無症状であり、多くの場合、2型糖尿病、高血圧、動脈硬化性血管病変といった臨床症状が現れるずっと前の思春期や青年期に形成され始めます。メタボリックシンドロームの最も初期の症状は、脂質異常症と高血圧です。この症候群のすべての構成要素が同時に発現するとは限りません。どのような表現型で発現するかは、個体発生における遺伝因子と環境因子の相互作用に依存します。

メタボリックシンドロームは、インスリン抵抗性が存在する場合にのみその枠組み内で考慮される一連の代謝および臨床徴候（マーカー）を統合したものです。このシンドロームのほぼすべての構成要素は、心血管疾患の発症の確立された危険因子です。

• 腹部肥満（腹腔内、前腹壁、体幹、首、顔面への脂肪沈着 - アンドロイド型の肥満）
• インスリン抵抗性（細胞のインスリンに対する感受性の低下）
• 高インスリン血症;
• 耐糖能異常または2型糖尿病;
• 動脈性高血圧;
• 脂質異常症;
• 女児における高アンドロゲン血症;
• 止血の違反（血液の線溶活性の低下）
• 高尿酸血症;
• 微量アルブミン尿。

小児科診療では、メタボリックシンドロームの前臨床症状および臨床症状が、思春期視床下部症候群（若年性下垂体機能低下症、若年性好塩基球増多症など）の診断名の下に隠れていることがよくあります。

思春期視床下部症候群は、視床下部、下垂体、その他の内分泌腺の機能不全を伴う、加齢に伴う身体の再構築を特徴とする神経内分泌症候群です。この疾患は、一次性（当初は正常体重であった人）と二次性（既に一次性レプチン肥満を有する小児および青年）の両方で発症する可能性があります。この疾患は10歳から18歳の間に最も多く見られます。

思春期視床下部症候群の臨床症状：肥満、皮膚のピンク色の線条、身体発達の加速、高身長、思春期障害、顔面および体毛の異常な成長、月経不順、血圧の不安定性、様々な栄養障害。思春期視床下部症候群の臨床症状の均一性から、この疾患の特徴である臨床的三徴を特定することができ、それは以下の通りです。

• ピンク色の線条を伴う肥満;
• 身長;
• 動脈性高血圧。

思春期視床下部症候群（通常は続発性）の小児および青年では、腹部肥満、高血圧、重度のインスリン抵抗性および高インスリン血症、糖尿病性炭水化物代謝障害およびアテローム性脂質代謝障害が記録されることが多く、これは小児期および青年期にすでに若年性代謝性心血管症候群が形成されていることを示しています。

肥満

肥満はメタボリックシンドロームの主要な臨床マーカーです。

脂肪の分布に基づいて肥満を診断する最も簡単で信頼性の高い方法（基準）は次のとおりです。

• ウエスト周囲径（WC）の測定値、cm;
• ウエストヒップ比（WHR）の計算。

小児においては、標準データ（ノモグラム）が開発されています。青年期においては、成人の基準を適用できます。腹部肥満の場合：

• 男子の OT/OB は 0.81 以上、女子は 1.0 以上です。
• 男の子のウエスト周囲は94cm以上、女の子のウエスト周囲は80cm以上です。

小児科診療において、肥満は過剰体重の程度に応じて段階的に分類されることが多いです。診断は、体重を測定し、年齢、性別、身長を基準とした小児の体重測定基準の最大値と比較し、その過剰体重の割合（％）を算出することに基づいています。この場合、肥満の程度は以下のように分類されます。I度：過剰体重の10～25%、II度：26～49%、III度：50～99%、IV度：100%以上。

2歳以上の小児の場合、特定の年齢と性別に応じたケトレ指数を用いて肥満度を判定できます。BMI = 体重（kg）/身長（m）^²。例えば、身長1.5m、体重48kgの場合、BMI = 48kg/(1.5m) ^² = 21.3kg/m² となります^。BMIの85～95パーセンタイル以内の体重は過体重、95パーセンタイルを超える体重は肥満と判定されます。BMIを用いた肥満判定は、運動能力の高い青年においては誤りとなる可能性があります。

体格指数に基づく肥満の分類（WHO、1997年）

肥満の分類	BMI、kg/ m2
標準体重	18.5～24.9
肥満前	25.0～29.9
肥満ステージI	30.0～34.9
肥満ステージII	35.0～39.9
肥満ステージIII	>40,0

中心性（腹部内臓）肥満は、間接的なパラメータであるWC測定によって検出されます。WCは、インスリン抵抗性を含むメタボリックシンドロームの他の各要素と独立して関連しており、メタボリックシンドロームの診断の主な基準となるはずです。小児および青年の標準WCパラメータを決定する際には、IDF推奨事項（2007）を使用できます。青年（10〜16歳）には成人（ヨーロッパ人）のWC基準を使用でき、小児（6〜10歳）には90パーセンタイルを超えるパラメータを使用できます。BMIはWCよりも内臓脂肪やインスリン抵抗性との相関性が低いため、このパラメータは肥満の程度を判断する場合にのみ使用することをお勧めします（小児および青年では、BMI基準は性別と年齢に応じてノモグラムを使用して決定されます）。 WC は依然として内臓肥満を評価するための間接的なパラメータである (直接的な方法は CT を使用して内臓脂肪領域を決定することである) ことを考慮すると、WC と HOMA-R 指数を必須の基準として特定することで、小児および青少年におけるメタボリック シンドロームの診断における誤り (過剰診断および過小診断の両方) を回避することができます。

インスリン抵抗性

インスリン抵抗性を評価する方法には、間接的方法と直接的方法があります。インスリン抵抗性を特徴付ける間接的な指標としては、OGTT、基礎インスリン血症レベル、HOMA-Rパラメータを用いた小規模恒常性モデルなどが挙げられます。

HOMA-Rは次の式で計算されます。

空腹時血糖値、mmol/lx、空腹時インスリン値、μU/ml/22.5。

HOMA-R値が3～4の場合、境界域とみなされます（正常HOMA-R値は最大2です）。HOMA-R値が4以上の場合、インスリン抵抗性と診断されます。インスリン抵抗性を直接評価する方法としては、インスリン負荷試験と正常血糖高インスリンクランプ試験があります。

動脈性高血圧

メタボリックシンドロームにおける動脈性高血圧の病態は、インスリン抵抗性とそれによって引き起こされる代償性高インスリン血症に基づいており、これが腎、心血管、内分泌など、様々な病態の連鎖を引き起こす主要なメカニズムとなっています。高インスリン血症と動脈性高血圧の関係は非常に明白であるため、高インスリン血症を未治療のまま放置すると、動脈性高血圧が急速に進行することが常に予測可能です。後者は、以下に挙げるメカニズムを通じて動脈性高血圧の発症につながります。

• インスリンは腎臓の近位尿細管でのナトリウムの再吸収を増加させ、その結果、血液量増加と血管壁のナトリウムとカルシウムの含有量の増加を招き、血管の狭窄と全末梢血管抵抗の増加を引き起こします。
• インスリンは交感神経系の活動を増加させ、それによって心拍出量が増加し、血管収縮と全末梢血管抵抗の増加を引き起こします。
• インスリンは、分裂促進因子として、血管平滑筋細胞の増殖を促進し、その内腔を狭め、OPSS を増加させます。

OPSSの上昇は腎血流の減少につながり、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性化を引き起こします。腎臓からの過剰なレニン分泌は、全身の動脈圧の持続的な上昇を引き起こし、動脈性高血圧を形成します。

さらに、高レプチン血症を伴う肥満における動脈性高血圧の発症機序についても最近議論されています。脂質異常症が長期に持続すると、腎血管に動脈硬化性変化が生じ、腎血管性高血圧の発症につながる可能性があります。

小児および青年の血圧値は、性別、年齢、身長に応じてパーセンタイル表を用いて評価されます。特定の年齢、性別、身長の小児において、血圧（収縮期血圧または拡張期血圧）が95パーセンタイルを超える場合、高血圧とみなされます。

脂質異常症

腹部内臓肥満におけるインスリン抵抗性では、リポタンパク質リパーゼおよび肝臓トリグリセリドリパーゼの活性変化により、トリグリセリドを多く含むリポタンパク質の分解が遅くなります。高トリグリセリド血症を発症し、高密度リポタンパク質（HDL）およびLDLにトリグリセリドが蓄積します。その結果、小型高密度LDL粒子の濃度が上昇し、血漿HDL濃度が低下します。肝臓における遊離脂肪酸の過剰摂取は、トリグリセリドの合成増加、超低密度リポタンパク質およびアポリポタンパク質Bの分泌を促進します。

腹部内臓肥満における脂質異常症は次のような特徴があります。

• 遊離脂肪酸レベルの上昇;
• 高トリグリセリド血症;
• HDLの減少;
• LDLの増加;
• 小型高密度LDL粒子の含有量の増加;
• アポリポタンパク質Bレベルの上昇;
• LDL/HDL比の上昇;
• 食後にはトリグリセリドを多く含むリポタンパク質が顕著に上昇します。

メタボリックシンドロームにおける脂質異常症の最も一般的な変異体は、脂質三徴、すなわち高トリグリセリド血症、低 HDL レベル、および小型高密度 LDL 粒子分率の増加の組み合わせです。

内臓肥満の患者は、高インスリン血症、アポリポタンパク質 B の増加、小型高密度 LDL 粒子の割合の組み合わせによっても特徴付けられ、これは動脈硬化性代謝の三主徴として知られています。

近年、多くの研究者が、特に食後の高トリグリセリド血症を、心血管疾患の発症を促進する要因として重視しています。

炭水化物代謝障害

メタボリックシンドロームの小児および青年においては、定期的に血糖値をモニタリングし、炭水化物代謝異常を早期に発見することが重要です。以下の空腹時血糖値は診断に有用です。

• 6.1 mmol/l (<110 mg/dl)まで - 正常。
• >6.1 (>110 mg/dl)、ただし <7.0 mmol/l (<126 mg/dl) - 空腹時血糖値異常
• >7.0 (>126 mg/dL) - 糖尿病の予備診断。他の日に血糖値を繰り返し測定して確認する必要があります。

経口ブドウ糖負荷試験を実施する場合、ブドウ糖負荷後 2 時間における血漿ブドウ糖濃度の以下の値が開始点となります。

• <7.8 mmol/L (<140 mg/dL) - 正常なブドウ糖耐性。
• >7.8 mmol/L (>140 mg/dL) だが <11.1 mmol/L (<200 mg/dL) - 耐糖能障害。
• >11.1 mmol/L (>200 mg/dL) - 糖尿病の予備診断であり、その後の検査で確認する必要があります。

2型糖尿病

2型糖尿病は現在、若年層に多く見られます。かつては小児や青年期におけるこの疾患の報告は極めて稀でしたが、現在では10～14歳での2型糖尿病の発症はもはや珍しくありません。しかしながら、この年齢では臨床症状が明らかではないため、診断が遅れるケースが多く見られます。

2型糖尿病の発症に遺伝子が決定的に寄与しているかどうかを明らかにするには、糖尿病誘発遺伝子と、非特異的遺伝子（食欲、エネルギー消費、腹腔内脂肪蓄積などを制御する遺伝子）を区別する必要があります。これらの遺伝子は、2型糖尿病発症の危険因子に含まれます。2型糖尿病の病因には、遺伝的要因と環境要因（不合理な食事、運動不足、疾患など）が密接に関連しています。2型糖尿病患者の約90%は過体重または肥満です。肥満はこの疾患の最も重要な修正可能な危険因子であり、「DiObesity（糖尿病肥満）」という専門用語も登場しています。

現在、多くの研究により、2型糖尿病患者のほとんどにおいて、インスリン抵抗性が病態の主因となっていることが明らかになっています。この点において、20世紀90年代以降、2型糖尿病はメタボリックシンドロームの臨床マーカー群に分類されています。

2型糖尿病の診断基準は、1型糖尿病と同様に、WHO（1999年）によって提唱されました。2型糖尿病の小児では、通常、数週間から数ヶ月かけてゆっくりと進行します。学校での予防検査中や、皮膚のかゆみ、せつ症、その他の疾患で医師の診察を受けた際に初めて診断されることがよくあります。病気の小児が合併症で初めて医師の診察を受けて初めて糖尿病と診断される場合もあります。後から振り返ってみると、多くの患者が長期間にわたり糖尿病の潜在的な臨床症状を示していたことがわかります。その症状には、主に夜間に多い中等度の多飲・多尿、疲労感の増加、学校での成績や学力の低下、食欲が保たれた状態での体重の増加または原因不明の減少（過体重の小児の場合）、さまざまな風邪や皮膚疾患にかかりやすいことなどがあります。

同時に、2型糖尿病の小児および青年の6～9%は、高血糖（脱力感、喉の渇き、かゆみ）とケトアシドーシスの顕著な症状を呈します。これらの症例では、臨床症状から糖尿病の種類を特定できず、発症時に糖尿病性ケトアシドーシスが認められても2型糖尿病の可能性は否定できません。しかし、多くの場合、小児期における2型糖尿病の発症は、正常な基礎インスリン分泌とインスリン刺激分泌の増加を背景に、中程度の炭水化物代謝障害を呈する特徴を示します。2型糖尿病発症の最も重要な危険因子は、遺伝、肥満、そして女性であることです。

2型糖尿病における炭水化物代謝障害は、様々な程度の代償作用によって特徴付けられます。通常、2型糖尿病の重症度は3段階に分けられます。軽症（I度）には、食事療法のみで疾患（正常血糖および無糖尿）の代償が達成できる糖尿病が含まれます。中等症（II度）は、経口血糖降下剤のみ、または経口血糖降下剤とインスリンの併用により、炭水化物代謝の代償が達成できる可能性を特徴とします。重症（III度）は、顕著な血管合併症（微小血管症（増殖性網膜症、腎症ステージIIおよびIII）、神経障害）がある場合に考えられます。多くの医師が2型糖尿病を軽症または糖尿病の軽症型と認識していることに注意することが重要です。これは、この疾患の代償作用の基準がそれほど厳格ではないという仮定によることが多いですが、これは真実ではありません。

高アンドロゲン症候群

比較的最近、つまり 20 世紀末に、多嚢胞性卵巣症候群の病因には 2 つの相互に関連する要素が関与しているという概念が提唱され、徹底的に議論されました。

• 卵巣/副腎におけるアンドロゲンの過剰産生を決定するシトクロムP450 C17-aの活性増加。
• 高インスリン血症によるインスリン抵抗性は、炭水化物、脂肪、プリン、その他の代謝の調節にさまざまな欠陥をもたらします。

多嚢胞性卵巣症候群には、ステロイド生成酵素（17β-ヒドロキシラーゼおよびC17,20-リアーゼ）とインスリン受容体βサブユニットの基質（IRS-1およびIRS-2）の両方において、チロシンではなくセリンの過剰なリン酸化を引き起こす、単一の普遍的な異常が存在するという、多くの説得力のある証拠があります。しかし、このような病理学的現象の最終的な影響は異なります。ステロイド生成酵素の活性は平均で2倍に増加し、高アンドロゲン血症を引き起こします。一方、末梢組織における受容体後レベルでのインスリン感受性はほぼ2倍に低下し、代謝全体の状態に悪影響を及ぼします。さらに、標的細胞のインスリンに対する病的な抵抗に反応して代償的に生じる反応性高インスリン血症は、卵巣副腎複合体のアンドロゲン合成細胞の過剰な活性化にさらに寄与し、幼少期から少女および女性の体内の水素化をさらに促進します。

古典的な用語の観点から見ると、多嚢胞性卵巣症候群は、次の 2 つの必須の兆候によって特徴付けられます。

• 慢性無排卵性卵巣機能不全は原発性不妊症の形成を決定します。
• 高アンドロゲン症の症状複合体であり、明確な臨床症状（ほとんどの場合）および/またはホルモン症状を呈します。

多嚢胞性卵巣症候群には、高インスリン血症によって引き起こされるさまざまな代謝障害が含まれます。

多毛症は、医学的診断において最も顕著で人目を引く多嚢胞性卵巣症候群の症状であるだけでなく、少女の精神にとって最もトラウマとなる要因でもあります。

男性型脱毛症（AGA）は、男性型脱毛症（AGA）の男性型変異の信頼できる診断マーカーです。他のタイプの内分泌性脱毛症と同様に、局所性（ネスティング）ではなくびまん性です。しかし、他の内分泌腺疾患（原発性甲状腺機能低下症、多腺性機能不全症、汎下垂体機能低下症など）による脱毛とは異なり、男性型脱毛症は特定の動態を特徴とします。通常、側頭部の脱毛（両側性脱毛症、側頭部の脱毛、または「枢密顧問官の脱毛」や「寡婦の尖頭」の症状の形成）として現れ、その後頭頂部へと広がります（頭頂部脱毛症、禿頭）。

多嚢胞性卵巣症候群の診断は除外診断です。その確定診断には、前述の2つの臨床的包含基準（無排卵＋高アンドロゲン血症）に加え、3つ目の基準、すなわち他の内分泌疾患（先天性副腎皮質機能不全、男性化腫瘍、イツェンコ・クッシング病、原発性高プロラクチン血症、甲状腺疾患）がないことが必要です。この点において、多嚢胞性卵巣症候群の診断は、以下の3つの追加検査によって完了する必要があります（これは、診断を確定するだけでなく、個々の患者に合わせた治療法を選択する際の基準としても非常に重要です）。

• 月経周期の7～10日目 - ゴナドトロピン指数（LH/FSH）>2、プロラクチンは正常またはわずかに上昇（約20％の症例）。
• 月経周期の7～10日目に超音波検査で特徴的な兆候が明らかになります。
  • ^{両側の卵巣容積の増加（体表面積}1m2あたり6ml以上、すなわち骨盤内超音波検査時の身長と体重に応じた個々の身体的発達パラメータを考慮）。
  • 卵巣組織は多嚢胞性であり、つまり、両側に直径 8 mm までの 10 個以上の小さな未熟卵胞が確認され、また両卵巣の髄質の高エコー間質領域が増加している。
  • 卵巣子宮指数（平均卵巣容積／子宮の厚さ）＞3.5；
  • 両卵巣の被膜の肥厚（硬化）。

血液凝固系の障害

メタボリックシンドロームでは、フィブリノーゲンレベルと線溶阻害因子（第7因子およびプラスミノーゲン活性化因子阻害因子I）の含有量が増加します。これは、血管壁の損傷を背景に、血栓形成の可能性を急激に高めます。この点において、この症候群の複合治療において、抗血小板薬や微小循環を改善するその他の薬剤の使用は、病態生理学的に正当化されます。

高尿酸血症

血中尿酸濃度は、腹部肥満およびトリグリセリド血症の重症度と確実に相関することが示されており、動脈性高血圧および高尿酸血症の患者では、左室心筋肥大がより頻繁に観察されます。メタボリックシンドロームの初期段階では、高尿酸血症の発症はそれほど一般的ではありません。プリン代謝障害は、体重およびケトレー指数の増加、ならびに血中トリグリセリド値の上昇と並行して進行し、脂質代謝障害が進行します。同時に、尿酸血症の出現よりも後期には、血糖値の確実な上昇とレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性上昇が見られます。将来、血中尿酸値の上昇は尿細管間質性腎炎の発症につながる可能性があり、免疫学的メカニズムの結果として間質細胞の線維芽細胞変性が起こります。高尿酸血症は、メタボリックシンドロームにおける心血管障害の進行因子であり、動脈性高血圧の進行因子でもあります。さらに、尿酸値の上昇は、動脈性高血圧の治療にさらなる要件を課します。特に、チアジド系利尿薬は長期服用により高尿酸血症の発症および進行に寄与することが知られているため、メタボリックシンドロームに伴う動脈性高血圧における使用は制限されるべきです。

メタボリックシンドロームの小児および青年における心理的および心血管疾患

不安・抑うつ状態、認知障害、内向性および神経症傾向、感情・意志領域の障害、コミュニケーション・対人関係の相互作用の障害が高頻度に認められます。肥満およびメタボリックシンドロームを患う児童および青少年における個人の性格特性（不安定、気分変調、興奮性および不安性タイプ）の強調は、生活の質の低下を伴います。

メタボリックシンドロームの小児および青年において心血管系に認められる変化は、単一の心血管症候群として統合されるべきです。動脈性高血圧をメタボリックシンドロームマーカーの構造において個別に分離するのではなく、単一の心血管症候群の基準の一つとして含めることが推奨されます。この定義は、一方ではメタボリックシンドロームと心臓および血管の病理との間に確実に確認された関係があり、他方ではそのような関係は動脈性高血圧に限定されないことから、正当であり、本質的により正確です。特に強調すべきは、心臓だけでなくあらゆるレベルの血管がメタボリックシンドロームの病理過程、すなわち心血管病理に関与しているということです。このように、心血管症候群は、動脈性高血圧症とともに、自律神経機能障害（特に心拍変動の異常として現れる）、内皮機能障害、および心筋の収縮期・拡張機能障害といった症候群によって代表されます。同時に、メタボリックシンドロームを有する小児および青年における上記の心血管系障害の発現程度は個人差があり、インスリン抵抗性の発現程度に依存します。

注目すべきは、小児および青年期において、肥満の段階およびインスリン感受性の温存段階において、代謝、心理、および心血管パラメータの初期変化が既に記録されていることです。将来、小児における過剰体重の長期にわたる維持と、適切な是正措置の欠如により、インスリン抵抗性の増加と慢性的な代償性高インスリン血症を背景に、これらの障害は進行し続け、悪循環の形成につながります。

病因

現代の概念によれば、代謝症候群のすべての症状の統一的根拠は、主要なインスリン抵抗性と、それに伴う、おそらく遺伝的に決定される高インスリン血症です。

インスリン抵抗性の発症は、受容体レベルおよび受容体後レベルにおける「機能低下」と関連しています。研究によると、その性質は多遺伝子性であり、インスリン受容体基質、グリコーゲン合成酵素、ホルモン感受性リパーゼ、β3アドレナリン受容体（β3アドレナリン受容体遺伝子のTrp64Arg（W/R）多型）、TNF-α、脱共役タンパク質などの遺伝子変異、ならびにインスリンシグナル伝達タンパク質（Radタンパク質、細胞内グルコーストランスポーターGLUT-1、GLUT-2、GLUT-4）の分子欠陥と関連している可能性があります。

現在主流となっている見解によれば、インスリン抵抗性の発生と進行には、腹部における過剰な脂肪組織の蓄積と、肥満に伴う神経ホルモンおよび調節機能の障害が重要な役割を果たしている。高インスリン血症は、一方では代償因子、すなわちインスリン抵抗性を克服し細胞への正常なグルコース輸送を維持するために必要な因子として作用する。他方では、代謝、血行動態、および臓器障害の発生と進行に寄与する病理学的因子として作用し、最終的には2型糖尿病および脂質異常症の発症につながる。

これまで、腹部肥満におけるインスリン抵抗性発現の考えられる全ての原因とメカニズムは十分に研究されておらず、メタボリックシンドロームの全ての要素がこの現象のみで結びつき、説明できるわけではありません。インスリン抵抗性とは、十分な濃度のインスリンに対するインスリン感受性組織の反応が低下することです。インスリン抵抗性の出現と進行を促進する外因性因子としては、運動機能低下、脂肪（動物性および植物性）および炭水化物を多く含む食品の過剰摂取、ストレス、喫煙などが挙げられます。

腹部の脂肪組織は、内臓脂肪（腹腔内脂肪）と皮下脂肪に分けられます。脂肪組織は自己分泌、傍分泌、内分泌機能を有し、様々な生物学的作用を持つ多数の物質を分泌します。これらの物質は、特にインスリン抵抗性を含む肥満関連合併症の発症を引き起こす可能性があります。その中には、TNF-αとレプチンがあります。多くの人は、TNF-αが肥満におけるインスリン抵抗性のメディエーターであると考えています。主に脂肪細胞から分泌されるレプチンは、視床下部レベルで作用し、摂食行動や交感神経系の活動、そして多くの神経内分泌機能を調節します。内臓脂肪組織の質量の大幅な増加は、通常、代謝障害、特にインスリン抵抗性を伴い、悪循環の形成につながります。インスリン抵抗性とそれに伴う代謝障害の発生と進行には、過剰な腹部脂肪組織、肥満に伴う神経ホルモン障害、および交感神経系の活動増加が重要な役割を果たします。

メタボリックシンドロームにおけるホルモン異常（コルチゾール、インスリン、ノルエピネフリンの濃度上昇、女子におけるテストステロンおよびアンドロステンジオンの増加、プロゲステロンの減少、男子および若年男性におけるテストステロン濃度の低下）は、主に内臓領域における脂肪の蓄積、ならびに細胞レベルでのインスリン抵抗性および代謝異常の発症に寄与します。

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