プロプラノロールによる乳児血管腫治療の新たな可能性

乳児血管腫（IH）は、主に未熟児および女児に発生する一般的な良性血管腫瘍であり、主に頭頸部に局在します。様々な研究者によると、満期新生児における発生率は1.1～2.6%から10～12%の範囲です。乳児血管腫は出生時または出生直後に診断されます。乳児血管腫の特徴は、生後数週間から数ヶ月の間に急速に増殖し、美容上の著しい欠陥や生命維持機能の障害を引き起こす可能性があることです。

血管腫は、血管異常の大きなグループの一部です。この病理学の研究において、様々な分類が開発されてきました。本研究は、国際血管異常学会（ISSVA）が提唱する、世界で広く認められている分類に基づいています。この分類によれば、すべての血管異常は血管腫瘍と血管奇形（発達異常）に分類されます。

乳児血管腫は最も一般的な血管腫瘍です。先天性血管腫（CH）は乳児血管腫に類似しています。その特徴は、子宮内で腫瘍が最も大きく成長することです。出生時には腫瘍がしばしば大きく成長し、既に始まっている自然退縮の兆候として壊死巣が現れることがあります。

まれな血管腫瘍には房状血管腫やカポジ型血管内皮腫などがあり、消費性血小板減少症（カザフ・メリット症候群）を併発することがあります。

血管奇形は通常、出生時には目に見えないか、血管腫に偽装されています。自然退縮や急速な増大は見られません。生理的伸張期には病変の体積が増加する可能性があります。

乳児血管腫は、その発達過程において4つの段階を経ます。第一段階（急速増殖期）は急速な成長を特徴とし、その後腫瘍の成長は鈍化し、緩やかな増殖期へと移行します。安定期では腫瘍は成長を停止し、退縮期では腫瘍は逆の方向に成長します。

ほとんどの患者では、急速な増殖期は 1 ～ 4 か月続き、緩やかな増殖期は最大 6 か月続き、安定化期は最大 1 年続き、1 年後には退縮期に入ります。

乳児血管腫の発症において、内皮細胞の病的増殖は重要な役割を果たしている。胚発生期には、中胚葉から血管と血球が形成される。特定の血管新生活性化因子の影響下で、中胚葉は血管芽細胞へと分化し、不均一に凝縮して血管新生群を形成する。血管新生群の外側の細胞からは内皮細胞が、内側の細胞からは血球が形成される。

乳児血管腫は血管芽細胞から発生します。血管腫細胞は造血細胞および内皮細胞由来のマーカーを発現します。その後、分化した血管新生細胞群は一次血管へと変化し（血管形成）、その後、既に形成された血管が成長し、閉鎖血管網へと統合されます（血管新生）。通常の血管新生は出生時には完全に停止し、急速な成長期、一部の疾患や病態（虚血、外傷）における代償反応、そして様々な病態（腫瘍など）においてのみ再開します。

血管新生の調節は複雑な多因子プロセスですが、主な調節因子として 2 つの因子が特定されています。VEGF は段階に応じて変化する血管内皮細胞増殖因子であり、FRF は急速な増殖段階で増加し、安定化および退縮の段階で減少して完全に消失する線維芽細胞増殖因子です。

乳児血管腫は、85～90%の症例において就学前に自然退縮し、退縮期には腫瘍細胞においてアポトーシスマーカーが検出されます。乳児血管腫の縮小開始メカニズムは不明ですが、その縮小は肥満細胞数の増加とアポトーシス細胞の5倍の増加（そのうち3分の1は内皮細胞）を伴うことが分かっています。

症例の 10 ～ 15 % では、乳児血管腫は、生命を脅かす局在 (呼吸器)、局所合併症 (潰瘍および出血)、全体的な美容上の欠陥、および精神的外傷のため、増殖期に介入が必要になります。

乳児血管腫の治療はこれまでかなり標準化されており、グルココルチコイド（プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロン）がかなり長期間、高用量で使用されてきました。ホルモン療法が無効の場合は、第二選択薬としてインターフェロンが処方され、それでも無効の場合はビンクリスチンが処方されます。

グルココルチコイドは、ステロイドの主な標的であるVEGFレベルが高い増殖初期段階において特に効果的です。腫瘍の成長を抑制し、腫瘍のサイズを縮小させます。腫瘍の安定化および不完全寛解の頻度は30～60%に達し、改善の兆候が現れるのは2～3週目です。プレドニゾロン経口投与は通常、5mg/kgを6～9週間投与し、その後2～3mg/kgを4週間投与し、次の6週間は交互に投与します。この投与量でステロイドを使用する場合は、副腎クリーゼおよび血管腫の再発を防ぐため、徐々に投与を中止する必要があります。

インターフェロン アルファ 2a または 2b (1x10 ⁶ - 3x10 ⁶ U/m2) は、内皮細胞と平滑筋細胞の移動を阻害し、線維芽細胞ではコラーゲンと塩基性線維芽細胞増殖因子の産生を減少させることで、大きな血管腫の早期退縮を誘発します。治療開始から 2 ～ 12 週間後に退縮の兆候が初めて現れます。

ビンクリスチンの有効性は、0.05～1 mg/m2 を週 1 回点滴投与^する場合、ほぼ 100% であり、治療開始から 3 週間後には退縮の初期兆候が現れます。

しかし、標準的な薬剤を使用すると、重篤な副作用がしばしば発生します。プレドニゾロン治療では白内障、閉塞性肥大型心筋症、糖尿病、脂肪肝、インターフェロン治療では発熱、筋肉痛、白血球減少症、溶血性貧血、肺炎、間質性腎炎、ビンクリスチン治療では便秘、下顎痛、末梢神経障害、骨髄毒性がみられます。

乳児血管腫の代替治療法としては、レーザー手術、硬化剤および塞栓剤、凍結療法、手術、あるいはこれらの様々な組み合わせなどがあります。しかし、これらの場合でも、必ずしも望ましい結果が得られるとは限りません。

そのため、血管肥大の薬物療法に有望な薬剤、すなわち長い間抗高血圧薬として知られているプロプラノロールに関する新たな情報に大きな関心が寄せられました。

プロプラノロールは、抗狭心症作用、降圧作用、抗不整脈作用を有する非選択的β遮断薬です。βアドレナリン受容体を非選択的に遮断することで、陰性変時作用、陰性変時作用、陰性変力作用、陰性変力作用（心拍数を低下させ、伝導と興奮性を抑制し、心筋収縮力を低下させる）を有します。

プロプラノロールは長年にわたり、成人の高血圧治療だけでなく、心臓病変を有する小児の先天性心疾患や不整脈の治療にも使用されてきました。ボルドー病院（フランス）のS. レオテ＝ラブリーズ医師率いるスタッフは、小児の心臓病変の治療過程において、プロプラノロールが血管腫の成長を抑制し、退縮させることを発見しました。閉塞性肥大型心筋症と持続性鼻血管腫を併発した小児において、プロプラノロールによる治療開始翌日、腫瘍が軟化し、黒ずんでいたことが確認されました。

血管腫の治療に用いられたコルチコステロイドの投与量は、ほとんど効果がなかったものの、減量されましたが、腫瘍は縮小し続けました。コルチコステロイドの投与を中止した後、血管腫は再び増大することはなく、生後14ヶ月までに表面は完全に平坦になりました。

同じ病院で2度目の観察は、頭部の右側に限局した表在性乳児毛細血管腫の小児で行われ、右目が開かない状態でした。コルチコステロイドによる治療にもかかわらず、腫瘍は成長し続けました。さらに、MRI検査で頸部内病変の存在が明らかになり、気管と食道を圧迫していました。患者に実施した超音波検査では心拍出量の増加が示され、これに関連してプロプラノロールを2mg/kg/日の用量で投与し始めました。7日後、小児は右目を開けられるようになり、耳下腺近くの腫瘤の大きさは著しく減少していました。プレドニゾロンによる治療は生後4ヶ月までに中止されましたが、成長の再発は見られませんでした。生後9ヶ月までには右目は問題なく開き、深刻な視力障害は認められませんでした。

両親から書面によるインフォームド・コンセントを得た後、重度または外観を損なう乳児毛細血管腫を有する9名の小児患者に対し、プロプラノロールの投与が開始されました。全例において、治療開始後24時間以内に血管腫の色が鮮やかな赤色から紫色に変化し、病変が顕著に軟化しました。その後、血管腫はほぼ平坦になるまで退縮を続け、皮膚の毛細血管拡張は残存しました。全身的な副作用は報告されていません。

チューリッヒ小児臨床病院（スイス）のスタッフは、血管増殖の治療における第一選択薬としてのプロプラノロールの有効性、および血行動態に対するその効果について、2008年12月から2009年12月までのデータの遡及的分析を実施した。評価は、プロプラノロール（2 mg/kg/日）で治療された増殖性の問題性血管腫を有する均質な小児グループで実施された。問題性血管腫は、治療しないと必然的に機能的または美容上の欠陥につながる血管腫と定義された。研究には、2日間の完全な入院検査を受け、以前にコルチコステロイド療法を受けていない、生後9か月以下の患者が含まれていた。患者の両親は、適応外目的での薬剤の使用に同意する必要があった。プロプラノロール治療以外には、代替療法や補助療法は行われませんでした（2人の乳児は以前にレーザー療法による治療を受けていましたが、効果がなく、腫瘍のサイズは大きくなり続けました）。

結果は、視覚的アナログスケール（VAS）を用いた写真、超音波データ、および必要に応じて眼科検査によって評価されました。治療への反応および血行動態パラメータは、治療開始から長期間にわたり、一定の時点で記録されました。25人の小児（平均年齢3.6（1.5～9.1）ヶ月）が本研究に含まれました。平均追跡期間は14（9～20）ヶ月で、14人の患者が平均年齢14.3（11.4～22.1）ヶ月で治療コースを完了し、平均治療期間は10.5（7.5～16）ヶ月でした。7ヶ月後、すべての患者において、血管腫染色の強度が有意に減少し（VASで-9）、過形成のサイズも有意に減少しました（VASで-10）。治療開始時および1か月後に超音波検査で検出された病変の平均厚さは、それぞれ14（7～28）mmおよび10（5～23）mmでした。眼周囲領域の病変を有する小児では、乱視および弱視が8週間以内に消失しました。薬剤の全体的な忍容性は良好で、血行動態の変化は認められませんでした。一般に、プロプラノロールによる治療中の有害事象は、コルチコステロイドおよびインターフェロンαの重篤な副作用（最大25％の確率で痙性両麻痺を発症）と比較すると非常に軽微です。深部血管腫と表層血管腫の間に感受性の有意差は認められませんでしたが、表層血管腫は皮膚に毛細血管拡張性変化を残すのに対し、深部血管腫は完全に消失する可能性が高いという印象がありました。

治療コースを完了した14人の患者のうち2人では、治療中止後8週間で増殖部のわずかな再成長と黒ずみが観察されました。これらの患者はそれぞれ11か月と8.5か月間プロプラノロールで再治療され、良好な結果が得られました。再発は約20～40％の症例で発生したようです。治療中止後の血管腫の再成長が、増殖期がすでに完了していると考えられる12～14か月以上の小児にも観察されたことは注目に値します。この予想外の現象は、プロプラノロールが血管腫の自然な成長を遅らせていることを示唆している可能性があります。治療中止後の再成長の可能性を示す兆候はまだわかっていません。しかし、血管腫の再発は通常軽度であり、患者は再治療によく反応します。

スイスの医師による研究は、厳格な選択基準に基づいており、年齢、進行度、血管腫の経過が異なる患者群を対象とし、プロプラノロールと併用した代替療法が検討されました。プロプラノロールの優れた効果と良好な忍容性が確認され、小児血管腫の治療における第一選択薬としての使用が提案されました。

J. Goswamyらは、平均年齢4.5ヶ月の小児12名（うち9名は女児）に対し、第一選択治療としてコルチコステロイドによる治療を受けていた患者に対し、プロプラノロール（2mg/kg/日、3回に分けて投与）を1～9週間（平均4週間）投与したことを報告した。プロプラノロール投与による副作用は認められなかったが、1名に一過性の徐脈が認められたが、これは自然に消失した。著者らは、プロプラノロールが乳児血管腫の治療における第一選択薬として好ましい選択肢となる可能性があると示唆している。

YBJinらは、平均月齢3.7ヶ月（1.1～9.2ヶ月）の小児78名を対象に、乳児血管腫の治療における第一選択薬としてプロプラノロールを用いた前向き研究で同様の結果を得ました。治療期間は平均7.6ヶ月（2.1～18.3ヶ月）でした。治療開始1週間後、血管腫の退縮は症例の88.5%で観察され、1ヶ月後には98.7%で観察されました。治療前には14名の患者で血管腫の潰瘍が認められましたが、プロプラノロールによる治療開始2ヶ月後には消失しました。プロプラノロールの軽度の副作用は症例の15.4%で観察され、治療中止後に血管腫の再発は35.9%で観察されました。

A. Zvulunov らは、増殖後期の血管腫を有する 42 名の小児患者 (年齢 7～12 ヶ月) に対するプロプラノロール (2.1 mg/kg/日、範囲 1.5～3 mg/kg/日、1～8 ヶ月、平均 3.6 ヶ月) による治療の結果を報告しました。治療の結果、視覚的血管腫スケール指数は 6.8 から 2.6 に減少しました (p < 0.001)。治療前には、この指数の値は 1 ヶ月あたり 0.4% 減少し、プロプラノロール治療中は 0.9% 減少しました (p < 0.001)。副作用は軽度で、4 名の患者に観察され、一時的な睡眠障害が 2 名、一時的な呼吸困難が 1 名、眠気が 1 名でしたこれらの結果に基づき、著者らは、プロプラノロールが血管腫の治療において独自の効能を有しており、増殖期だけでなく増殖後期においても乳児血管腫の治療の第一選択薬として推奨できるという合理的な結論を下しました。

したがって、文献によれば、乳児血管腫にプロプラノロールを 3 年間使用した結果は、この薬剤がこれまで使用されていたプレドニゾロン、インターフェロン、ビンクリスチンに比べて明らかに優れていることを示しています。

• 腫瘍の成長を止めるだけでなく、腫瘍のサイズを 100% 縮小させます。
• 治療初日にすでに改善の兆候（腫瘍の色と密度の変化）が見られました。
• 乳児血管腫の自然経過の大幅な短縮。
• グルココルチコイドの投与を中止する可能性
• 治療期間の短縮
• まれで治療可能な再発。
• 副作用が少なく、軽度である。
• 薬の安さ
• 多方向性の作用メカニズム。

プロプラノロールの作用機序をより詳細に考察してみましょう。プロプラノロールは血管腫の血管収縮を引き起こします。ご存知のように、この作用は様々な内因性因子によって制御されますが、その中でも特に重要な役割を果たすのが自律神経系のメディエーターであるアドレナリンです。アドレナリンは、β1アドレナリン受容体を活性化することで血管収縮を引き起こし、またβ2アドレナリン受容体を活性化することで血管拡張を引き起こします。酸素と二酸化炭素の分圧に応じて、血管緊張は増減します。さらに、この緊張は、血管を収縮させるメディエーター（エンドセリン-1、アンジオテンシンII、バソプレシン）または拡張させるメディエーター（プロスタサイクリン、一酸化窒素、ドーパミン）によっても制御されます。

アドレナリンの血管拡張作用は、β2アドレナリン受容体の活性化によって引き起こされ、生化学的シグナル伝達のカスケードによって媒介されます。アドレナリンによって活性化されたβ2受容体は、内皮細胞中のGsタンパク質と相互作用します。この三量体GTP結合タンパク質は、受容体と相互作用すると、GDPからGTPへの交換によって活性化されるαサブユニットと、β-γサブユニット（独自の活性を持つ場合もある）に分解されます。αサブユニットは膜酵素アデニル酸シクラーゼと相互作用します。アデニル酸シクラーゼは、ATPから環状アデノシン一リン酸（cAMP）への変換を触媒します。cAMPはセカンドメッセンジャーとして機能し、タンパク質キナーゼA（cAMP依存性Aキナーゼ）を活性化します。そして、活性化されたAキナーゼの触媒サブユニットは、その基質である様々なタンパク質をリン酸化します。この場合、リン酸基はATPから特定のアミノ酸残基（セリンまたはトレオニン）へ転移されます。内皮細胞では、活性化されたAキナーゼがNO合成酵素を刺激し、NOの生成と放出が増加します。次に、NOは平滑筋細胞に拡散し、そこで可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化します。このシクラーゼは環状グアノシン一リン酸（cGMP）の生成を触媒します。cGMPはプロテインキナーゼGを活性化し、ミオシンをリン酸化することで血管弛緩を引き起こします。

プロプラノロールは、β2アドレナリン受容体を遮断することで、アドレナリンの血管拡張作用を抑制します。血管収縮の結果、腫瘍への血流が減少し、治療開始後1～3日で腫瘍の色と張力が変化（軟化）します。

1. 血管拡張。血管緊張の制御において、βアドレナリン作動薬はNO放出を介して血管拡張を引き起こします。一方、プロプラノロールなどのβアドレナリン拮抗薬は、NOの合成と放出を阻害することで血管収縮を引き起こします。
2. 血管新生。βアドレナリン作動薬は、血管新生促進因子（成長因子（VEGFおよびbFGF）およびマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP-2およびMMP-9））の合成を刺激し、血管新生促進カスケード（ERK/MAPK）を活性化することで、血管新生の促進を伴います。プロプラノロールは、血管新生促進タンパク質のレベルを低下させ、ERK/MAPKカスケードを阻害することで、血管新生の減少を伴います。
3. アポトーシス。βアドレナリン作動薬はSRCを介してアポトーシスを阻害する。一方、β遮断薬はアポトーシスを誘導する。

プロプラノロールはVEGFの発現も低下させます。血管腫の増殖期には、コラーゲナーゼIVの形成に伴い、血管新生促進因子である血管内皮細胞増殖因子（VEGF）と、それよりは少ないものの線維芽細胞増殖因子が増加します。血管腫の退縮期には、これらの形成は減少します。組織メタロプロテアーゼ阻害因子（TIMP）は、血管腫の退縮期にのみ発現します。低酸素状態では、低酸素誘導因子HIF-1αの転写増加によりVEGFの発現が増加します。酸素欠乏は、活性型HIF-1αの細胞内濃度の上昇をもたらします。 HIF-1αはVEGF遺伝子の転写を誘導し、その結果、近傍の内皮細胞の増殖とプロテアーゼ（メタロプロテアーゼ）の分泌が促進されます。これらのプロテアーゼは、細胞外マトリックスの再編成、血管細胞分化（内皮細胞、平滑筋細胞、周皮細胞）の調整、そして血管新生に不可欠です。新生血管は酸素供給量を増加させ、活性型HIF-1αのレベル低下とそれに続くVEGFの発現につながります。したがって、酸素分圧の変化によって血管新生を制御する生理学的メカニズムが存在します。

重要なのは、VEGFの発現が酸素分圧（HIF-1α経由）だけでなく、アドレナリン刺激によっても制御されることです。エピネフリンとノルエピネフリンがVEGFの発現を誘導することが示されています。Srcは、細胞外シグナル依存性キナーゼ（ERK）/マイトジェン刺激性プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達カスケードに関与する細胞質チロシンキナーゼファミリーに属するプロテインキナーゼAのメディエーターです。ERKとMAPKは、増殖制御に関与する多くの遺伝子の発現を調節する核転写因子をリン酸化させるセリン/スレオニンキナーゼです。VEGF自体にも血管新生促進作用があり、少なくともその一部はERK/MAPKカスケードの活性化によるものです。このように、β2アドレナリン受容体の刺激は、2つの異なるメカニズムを介して内皮細胞の増殖を活性化することができる。すなわち、ERK/MAPKシグナル伝達経路の上方制御（おそらく細胞受容体とは関連しないsrcを介する）と、それ自体がERK/MAPKカスケードを活性化するVEGF放出の誘導である。したがって、プロプラノロールなどのβ遮断薬はVEGF発現を低下させることで血管新生を阻害する。血管腫の病態において内皮細胞の増殖障害が重要な役割を果たすことを考慮すると、β遮断薬がVEGF活性を抑制する能力が、血管腫の増殖に対する顕著な効果を説明できる可能性がある。興味深いことに、現在でも血管腫の治療に使用されているコルチコステロイドにも同様の効果が認められている。

β遮断薬のもう一つの特徴は、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の活性に対する作用です。MMPは可溶性の膜結合型プロテアーゼであり、細胞外マトリックスタンパク質の分解と変換を触媒します。MMPは、細胞増殖、遊走および接着、胚発生、創傷治癒、腫瘍の成長と転移に関わる血管新生といった生理学的および病態生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たします。生理学的条件下では、MMPの活性は、転写、不活性前駆体（シモーゲン）の活性化、細胞外マトリックス成分との相互作用、そしてTIMPなどの内因性阻害剤による阻害など、様々なレベルで制御されています。

増殖期にある血管腫の小児では、血液および組織サンプル中のMMP-2およびMMP-9アイソザイムの濃度が上昇しています。MMP-9は、血管内皮細胞の移動と管状形成（血管新生の初期段階）に関与しています。MMP-9の阻害は、ヒト微小血管内皮細胞における血管新生を遅らせることが示されています。

MMP-9およびMMP-2の発現はβアドレナリン受容体によって制御されているというエビデンスがある。アゴニスト（エピネフリンおよびノルエピネフリン）によって引き起こされるMMP-2およびMMP-9の発現増加は、プロプラノロールによって抑制される。プロプラノロールによるMMP-9の発現低下は、血管内皮細胞の管状形成を阻害し、これがプロプラノロールの抗血管新生作用のメカニズムである。

アポトーシスのプロセスは、B細胞リンパ腫2（bcl-2）ファミリーに属する多数のカプサーゼ、プロカプサーゼ、およびタンパク質によって制御されています。増殖期には、血管腫において低レベルのアポトーシスが観察されます。しかし、退縮期には、アポトーシスの頻度が5倍に増加し、アポトーシスを阻害するbcl-2タンパク質の発現が同時に減少します。プロプラノロールによるβアドレナリン受容体の遮断は、内皮細胞や膵臓がん細胞など、様々な細胞でアポトーシスを誘導する可能性があります。興味深いことに、β1選択的遮断薬メトプロロールはアポトーシス効果が著しく低く、β2選択的遮断薬ブトキサミンはプロプラノロールよりも強くアポトーシスを誘導します。したがって、アポトーシス誘導は、乳児血管腫に対するプロプラノロールの治療効果のもう一つの可能性のあるメカニズムである可能性があります。

プロプラノロールには多くの利点がありますが、他の薬と同様に、副作用という欠点がないわけではありません。副作用には、よく知られている徐脈、低血圧、房室ブロック、気管支痙攣（通常はアトピーのある小児）、レイノー症候群、そして稀に皮膚アレルギー反応などがあります。

このような異常が初期に認められる場合、プロプラノロールの使用は禁忌となります。したがって、この薬剤による治療を開始する前に、患者を慎重に選択する必要があります。生後1週間は、新生児が徐々に最適な乳汁摂取量に達し、自発的な低血糖を発症するリスクが高まるため、β遮断薬の使用は避けるべきです。治療を受ける血管腫の乳児のほとんどは、年齢が高く、十分な栄養状態にあります。

プロプラノロールは、高血圧、先天性心疾患、上室性頻拍、QT延長症候群、甲状腺中毒症など、様々な適応症を持つ幼児に、最大8mg/kg/日の用量で使用されます。血管腫に対するプロプラノロール治療中に、低血圧、洞性徐脈、低血糖などの合併症が観察されていますが、臨床的に深刻な影響はありませんでした。しかし、プロプラノロール治療を受けた血管腫を有する乳児全員に対し、綿密な観察とモニタリングの必要性が示唆されました。プロプラノロールの副作用は、インターフェロンαなどの以前から使用されていた抗血管新生薬の重篤な副作用（痙性両麻痺）と比較すると、臨床的にそれほど重要ではありません。コルチコステロイド療法に伴う望ましくない影響もよく知られています。

提案されているプロプラノロール投与計画（2～3mg/kgを2～3回投与）は、患者の個々の特性を考慮していません。プロプラノロールの生体内変換の程度は患者間で大きく異なるため、同じ用量の薬剤を処方した場合でも、濃度が10～20倍も異なる可能性があります。これは、プロプラノロールが遺伝的多型を持つシトクロムB-450 CYP2D6アイソザイムの関与によって代謝されるためです。全人口は、遅い代謝者、速い代謝者、そして正常な代謝者に分けられます。CYP2D6遺伝子の変異は、この酵素の合成の欠如、活性のない、または活性が低下した欠陥タンパク質の合成につながる可能性があります。異なる民族グループ間で遅い代謝者の有病率は大きく異なります。ロシア人を含むヨーロッパの人口では、5～10%を占めることが知られています。

代謝が遅いことの臨床的意義は、通常の治療用量で処方されたプロプラノロールの効果の増強と、低血圧、徐脈、房室ブロック、気管支けいれんなどの副作用の発現が（クリアランスの低下により）より頻繁かつ早期になることにあります。

CYP2D6 高度代謝患者は、CYP2D6 遺伝子の重複である変異対立遺伝子のキャリアです。

このような患者では、薬物の生体内変化および排出が加速されるため治療効果が低下することが予想されるため、プロプラノロールを 3 mg/kg 以上の増量用量で、1 日 4 回処方する必要があります。

しかし、プロプラノロールの代謝が正常レベルであっても、長期使用は薬物の生体内変換の低下を招き、半減期の延長を伴います。したがって、投与頻度を減らすか、投与量を初回投与量の1/4～1/2に減量する必要があります。したがって、乳児血管腫患者においては、プロプラノロールを処方する前に、CYP2D6の初期活性を測定することが推奨されます。これにより、プロプラノロールの代謝が遅い、速い、正常なグループを識別し、個々の患者に適した投与レジメンを選択することで、プロプラノロールの投与量と治療効果を最適化できます。同時に、シトクロム P450 アイソザイムを決定できない場合は、プロプラノロール治療を 1 mg / kg の開始用量で 1 日 2 回の投与頻度で開始し、心拍数、血圧、またはその他の副作用に大きな変化がない場合は、1 日 3 回 2 mg / kg の推奨レベルまで増やすことができます。

上記を考慮して、著者らはプロプラノロールを処方された患者をモニタリングするための以下の戦略を提案する。

プロプラノロール投与後の最初の6時間は、血圧と脈拍を1時間ごとにモニタリングします。副作用がなければ、小児は自宅療養に移行し、10日後に診察を受け、その後は月に1回、薬剤の忍容性を評価するために診察を受けます。同時に、血圧と脈拍、体重（投与量調整のため）を測定します。可能であれば、治療開始60日目に腫瘍の超音波検査を実施します。毎回の診察で腫瘍の写真を撮影します。腫瘍の大きさを測るには、通常の巻尺を使用することもできます。

ロシア小児臨床病院（モスクワ）で、乳児血管腫の治療におけるプロプラノロールの使用に関する臨床研究が実施されました。

この研究の目的は、血管新生阻害剤による乳児血管腫の治療における適応症を決定し、治療計画を開発し、薬物療法と有効性の基準を監視することです。

増殖期の乳児血管腫患者（生後2ヶ月から1歳半までの45名）を対象とした。本研究には、β遮断薬の投与が禁忌となる患者は含まれていない。

本研究の対象となった全患者は、プロプラノロールを6ヶ月間処方されました。開始用量は1mg/kg/日でした。軽度の腫瘍退縮が認められた場合は、用量を3mg/kg/日に増量するか、プレドニゾロンを追加投与しました。1歳以上の患者には、血管内閉塞術が施行されました。

治療前には、局所状態の詳細な説明と写真撮影が行われました。治療薬の処方後、7日間毎日、その後は月に1回、局所状態を評価しました。

治療の安全性を確認するため、患者は治療開始前に心電図検査を受け、心拍数と房室伝導を評価しました。最初の7日間は心拍数を毎日測定し、7日目には心電図検査を実施しました（その後は毎月）。10歳以上の患者では、血圧もモニタリングし、外呼吸機能も評価しました。

徐脈、II～III度房室ブロック、動脈性低血圧、気管支閉塞が認められた場合は治療を中止しました。

結果は、血管腫の成長の停止とサイズの縮小、血管腫の密度と色の明るさの低下、腫瘍表面の栄養障害の治癒、および臨床上の悪影響の欠如によって評価されました。

6か月間の治療が完了したのは10名で、副作用のため6名が治療を中止し、現在も29名が治療を継続している。治療を完了した患者全員で血管腫が完全に退縮したが、3名はプロプラノロールの増量が必要となり、1名は血管内閉塞術を受けた。治療を継続中の患者では、血管腫の退縮段階はそれぞれ異なっており、退縮速度も異なっている。11名では効果が不十分であったため、治療の調整が必要となり、プロプラノロールの増量（10名）、コルチコステロイド投与（3名）や血管内閉塞（5名）などの他の治療法の追加が必要となった。

我々の研究は、プロプラノロールが乳児血管腫の治療に有効かつ十分に安全であり、第一選択薬として使用できることを示しています。血管腫の増殖に対するプロプラノロールの顕著な治療効果は、血管収縮、血管新生阻害、そしてアポトーシス誘導という3つの分子メカニズムによるものと考えられます。これらのメカニズムはすべて、治療の初期段階（血管腫表面の色の変化）、中期段階（血管腫の増殖停止）、そして後期段階（腫瘍の退縮）の全ての段階に関与している可能性があります。アポトーシスは必ずしも血管腫の完全な退縮をもたらすわけではなく、プロプラノロール投与中止後も血管腫の増殖が再開する可能性があります。治療は血管腫の増殖期が完了するまで継続する必要があります。個々の患者に最適な投与プロトコルを開発するには、さらなる研究が必要です。

Yu. A. Polyaev教授、S.S. Postnikov教授、Ph.DAA Mylnikov博士、Ph.DRV Garbuzov博士、AG Narbutov。プロプラノロールによる乳児血管腫治療の新たな可能性 // 実用医学。8 (64) 2012年12月 / 第1巻

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]