血液中のシクロスポリン

シクロスポリンを治療用量（最高濃度）で使用した場合の血中濃度は150～400 mg/mlです。毒性濃度は400 mg/mlを超えます。

シクロスポリンの半減期は6〜15時間です。

シクロスポリンは、骨髄、腎臓、肝臓、心臓の移植後の移植片対宿主反応を抑制する効果的な免疫抑制剤として、また特定の自己免疫疾患の治療に広く使用されています。

シクロスポリンは脂溶性ペプチド抗生物質であり、Tリンパ球の初期分化を阻害し、活性化を阻害します。抗原刺激を受けたTリンパ球によって産生されるIL-2、IL-3、γ-インターフェロンなどのサイトカインの合成をコードする遺伝子の転写を抑制しますが、他のリンフォカインがTリンパ球に及ぼす影響や抗原との相互作用は阻害しません。

この薬剤は静脈内投与および経口投与されます。臓器移植の場合、治療は移植手術の4～12時間前に開始されます。赤色骨髄移植の場合、シクロスポリンの初期投与は手術前日に行われます。

通常、初期投与量は0.9%塩化ナトリウム溶液または5%ブドウ糖溶液に溶解し、3～5mg/kg/日の速度で、2～24時間かけてゆっくりと点滴静注します。その後、2週間静脈内投与を継続し、その後、7.5～25mg/kg/日の用量で経口投与による維持療法に移行します。

経口投与後、シクロスポリンはゆっくりと不完全に吸収されます（20～50％）。血液中では、シクロスポリンの20％が白血球に、40％が赤血球に結合し、40％がHDLの血漿中に存在します。シクロスポリンはこのように分布するため、血漿や血清よりも血中濃度を測定する方が、真の濃度をより正確に反映するため好ましいです。シクロスポリンは肝臓でほぼ完全に代謝され、胆汁中に排泄されます。この薬の半減期は6～15時間です。抗てんかん薬はシクロスポリンの代謝を促進しますが、エリスロマイシン、ケトコナゾール、カルシウムチャネル遮断薬は代謝を低下させます。経口投与後のシクロスポリンの最高濃度は1～8時間後（平均3.5時間後）に観察され、濃度は12～18時間後に低下します。静脈内投与の場合、シクロスポリンの血中濃度は投与終了後15～30分で最高に達し、12時間後に低下します。

シクロスポリンの最適使用の基本原則は、個々の患者における血中薬物濃度（治療濃度と毒性濃度）のバランスの取れた選択です。シクロスポリンは、薬物動態および代謝において個人内および個人間の変動が顕著であるため、個々の患者に最適な用量を選択することは非常に困難です。さらに、シクロスポリンの投与量と血中濃度の相関性は低いです。シクロスポリンの最適な血中薬物濃度を達成するためには、血中濃度をモニタリングする必要があります。

研究のための採血規則。全静脈血を検査します。シクロスポリンを服用または投与してから12時間後に、エチレンジアミン四酢酸を加えた試験管に血液を採取します。腎臓移植の場合、服用後12時間のシクロスポリンの治療濃度は100〜200 mg / ml、心臓移植の場合は150〜250 mg / ml、肝臓の場合は100〜400 mg / ml、赤色骨髄の場合は100〜300 mg / mlの範囲である必要があります。100 mg / ml未満の濃度では免疫抑制効果はありません。ただし、移植後の最初の数週間は、シクロスポリン濃度が170 mg / mlを下回ると移植が拒絶される可能性があるため、200 mg / ml以上のレベルに維持する必要があります。 3ヶ月後、血中シクロスポリン濃度は通常50～75 ng/mlに低下し、患者の生涯にわたってこのレベルに維持されます。血中シクロスポリンのモニタリング頻度は、肝移植の場合は毎日、腎移植および心臓移植の場合は週3回です。

シクロスポリンの最も一般的な副作用は腎毒性で、腎移植患者の50～70%、心臓移植患者および肝臓移植患者の3分の1に発生します。シクロスポリンの腎毒性は、以下の症候群として現れることがあります。

• 移植臓器の機能発現の遅れは、シクロスポリンを投与されていない患者の10％に発生し、投与されている患者の35％に発生しますが、この問題はシクロスポリンの投与量を減らすことで解決できます。
• SCF の可逆的な減少 (血中シクロスポリン濃度が 200 mg/ml 以上になると発生する可能性があり、400 mg/ml を超えると必ず発生します)。血清クレアチニン濃度は、シクロスポリン濃度の上昇後 3 ～ 7 日目に増加し始め、多くの場合、乏尿、高カリウム血症、腎血流低下を背景に、シクロスポリン用量の減少後 2 ～ 14 日目に減少します。
• 溶血性尿毒症症候群;
• 間質線維症を伴う慢性腎症は、腎機能の不可逆的な喪失を引き起こします。

通常、これらの毒性作用は薬剤投与量を減らすことで可逆的ですが、ほとんどの場合、シクロスポリン腎毒性と移植拒絶反応を区別することは非常に困難です。

シクロスポリンのもう一つの重篤な副作用は、それほど一般的ではないものの、肝毒性です。移植患者の4～7%に肝障害が発現し、血清中のALT、AST、アルカリホスファターゼ、および総ビリルビン濃度の上昇を特徴とします。肝毒性の症状はシクロスポリンの投与量に依存し、投与量を減量することで回復します。

シクロスポリンのその他の副作用には高血圧や低マグネシウム血症などがあります。

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