遺伝学的研究：適応、方法

近年、疾患全体における遺伝性疾患の割合が増加していることが観察されています。この点において、実医学における遺伝子研究の役割は増大しています。医学遺伝学の知識なしに、遺伝性疾患や先天性疾患を効果的に診断、治療、予防することは不可能です。

遺伝的素因は、ほぼすべての疾患に内在していると考えられますが、その程度は大きく異なります。様々な疾患の発生における遺伝的要因の役割を考慮すると、以下のグループに分けることができます。

• 原因が遺伝的要因（病的遺伝子の影響）によって完全に決定される疾患。このグループには、遺伝がメンデルの法則（メンデル病）の基本ルールに従う単一遺伝子疾患が含まれ、外部環境の影響は病理学的プロセスの特定の兆候（その症状）の強度にのみ影響を及ぼします。
• 病気の発生は主に外部環境（感染、怪我など）の影響によって決まります。遺伝は身体反応の定量的特性の一部にのみ影響を及ぼし、病理学的過程の経過の特徴を決定します。
• 遺伝が原因となる疾患ですが、その発現には特定の環境の影響が必要であり、その遺伝はメンデルの法則に従わないため（非メンデル疾患）、多因子性疾患と呼ばれます。

遺伝性疾患

個々の発達は、遺伝的要因と環境的要因の相互作用の結果です。ヒトの遺伝子セットは受精によって形成され、その後、環境要因と相まって発達の特徴を決定します。生物の遺伝子セットはゲノムと呼ばれます。ゲノム全体は非常に安定していますが、変化する環境条件の影響を受けて、変化、つまり突然変異が生じる可能性があります。

遺伝の基本単位は遺伝子（DNA分子の断片）です。遺伝情報の伝達メカニズムは、DNAの自己複製（複製）能力に基づいています。DNAには遺伝暗号（DNAとメッセンジャーRNAのヌクレオチド配列を用いて、タンパク質中のアミノ酸の位置に関する情報を記録するシステム）が含まれており、細胞の発達と代謝を決定します。遺伝子は、DNAを含む細胞核の構成要素である染色体に位置しています。遺伝子が占める場所は遺伝子座と呼ばれます。単一遺伝子性疾患は単一遺伝子座、多因子性疾患は複数遺伝子座です。

染色体（光学顕微鏡で観察できる細胞核内の棒状の構造）は、何千もの遺伝子から構成されています。ヒトでは、体細胞（無性細胞）にはそれぞれ 23 対の 46 本の染色体が含まれています。対の 1 つである性染色体（X 染色体と Y 染色体）が、個人の性別を決定します。体細胞の核には、女性は 2 本の X 染色体を持ち、男性は X 染色体と Y 染色体を 1 本ずつ持っています。男性の性染色体は異種です。X 染色体は X 染色体よりも大きく、性別決定と生物のその他の特性を司る遺伝子を多く含んでいます。Y 染色体は X 染色体とは形が異なり、主に男性の性別を決定する遺伝子を持っています。細胞には 22 対の常染色体が含まれています。人間の常染色体は、A（第1、第2、第3染色体対）、B（第4、第5対）、C（第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12対、および染色体6と7に似たサイズの染色体X）、D（第13、第14、第15対）、E（第16、第17、第18対）、F（第19、第20対）、G（第21、第22対および染色体Y）の7つのグループに分けられます。

遺伝子は染色体に沿って直線的に配列されており、各遺伝子は厳密に決められた場所 (遺伝子座) を占めています。相同遺伝子座を占める遺伝子は対立遺伝子と呼ばれます。各人は同じ遺伝子の対立遺伝子を 2 つ持っています。つまり、各対の各染色体に 1 つずつですが、男性のほとんどの遺伝子は X 染色体と Y 染色体上にあります。染色体の相同領域に同一の対立遺伝子が含まれている場合をホモ接合性、同じ遺伝子の異なる対立遺伝子が含まれている場合をヘテロ接合性と呼びます。遺伝子 (対立遺伝子) が 1 つの染色体にのみ存在して効果を発揮する場合、その遺伝子は優性と呼ばれます。劣性遺伝子は、染色体対の両方のメンバー (または男性の場合は 1 つの X 染色体、または X0 遺伝子型の女性) に存在する場合にのみ効果を発揮します。遺伝子（および対応する形質）は、X 染色体上に存在する場合、X 連鎖遺伝子と呼ばれます。その他のすべての遺伝子は常染色体遺伝子と呼ばれます。

遺伝には優性遺伝と劣性遺伝の区別があります。優性遺伝では、形質はホモ接合体とヘテロ接合体の両方の状態で発現します。劣性遺伝では、表現型（生物の外的および内的形質の集合）の発現はホモ接合体でのみ観察され、ヘテロ接合体では観察されません。性染色体に関連する優性遺伝または劣性遺伝も存在し、この場合、性染色体に存在する遺伝子に関連する形質が遺伝します。

優性遺伝疾患は通常、同一家系において複数世代にわたり発症します。劣性遺伝では、変異遺伝子の潜在的ヘテロ接合性保有が長期間家系内に存在する場合があり、その結果、健康な両親から病気の子供が生まれたり、あるいは数世代にわたり疾患が認められなかった家系に病気の子供が生まれたりすることがあります。

遺伝子変異は遺伝性疾患の根底にあります。「ゲノム」という用語の現代的な理解なしには、変異を理解することはできません。現在、ゲノムは必須要素と条件要素からなる多ゲノム共生構造であると考えられています。必須要素の基盤となるのは構造遺伝子であり、ゲノムにおけるその数と位置はほぼ一定です。構造遺伝子はゲノムの約10～15%を占めます。「遺伝子」という概念には、転写領域（エクソン（実際のコード領域）とイントロン（エクソンを区切る非コード領域））、そして隣接配列（遺伝子の先頭に先行するリーダー配列と末端の非翻訳領域）が含まれます。条件要素（ゲノム全体の85～90%）は、タンパク質のアミノ酸配列に関する情報を持たないDNAであり、厳密には必須ではありません。このDNAは、遺伝子発現の調節、構造機能の遂行、相同対合と組換えの精度の向上、そしてDNA複製の成功の促進に関与します。形質の遺伝的伝達と変異の多様性の形成における通性要素の関与は、現在証明されています。このような複雑なゲノム構造が、遺伝子変異の多様性を決定づけています。

最も広い意味では、突然変異とは DNA の安定した遺伝的変化です。突然変異は、顕微鏡で見える染色体の構造の変化を伴う場合があります。欠失 - 染色体の一部が失われる。重複 - 染色体の一部が倍増する。挿入 (逆位) - 染色体の一部が切断され、180° 回転して切断部位に付着する。転座 - 1 つの染色体の一部が切断され、別の染色体に付着する。このような突然変異は最も大きな損害を与えます。他の場合には、突然変異は単一遺伝子のプリン ヌクレオチドまたはピリミジン ヌクレオチドの 1 つの置換で構成される場合があります (点突然変異)。このような突然変異には、ミスセンス突然変異 (意味が変化する突然変異) - 表現型の発現によるコドンのヌクレオチドの置換が含まれます。ナンセンス変異（無意味） - 終結コドンを形成するヌクレオチドの置換。その結果、遺伝子によってコードされているタンパク質の合成が途中で終了する。スプライシング変異 - エクソンとイントロンの接合部でのヌクレオチドの置換。これにより、伸長したタンパク質分子の合成につながる。

比較的最近、遺伝子の機能的に重要な部位におけるトリヌクレオチド反復配列数の不安定性に関連する動的変異または拡張変異という新しい種類の変異が特定されました。遺伝子の転写領域または調節領域に局在する多くのトリヌクレオチド反復配列は、高い集団変異性を特徴としており、その範囲内では表現型異常は観察されません（つまり、疾患は発症しません）。疾患は、これらの部位の反復配列数が特定の臨界レベルを超えた場合にのみ発症します。このような変異は、メンデルの法則に従って遺伝しません。

したがって、遺伝性疾患は細胞ゲノムの損傷によって引き起こされる疾患であり、ゲノム全体、個々の染色体に影響を及ぼして染色体疾患を引き起こしたり、個々の遺伝子に影響を及ぼして遺伝子疾患の原因となる可能性があります。

すべての遺伝性疾患は通常、次の 3 つの大きなグループに分けられます。

• 単一遺伝子;
• 多遺伝子性、または多因子性、つまり複数の遺伝子の変異と非遺伝的因子が相互作用する;
• 染色体異常、つまり染色体の構造や数の異常。

最初の 2 つのグループに属する疾患は遺伝性疾患と呼ばれることが多く、3 番目のグループに属する疾患は染色体疾患と呼ばれます。

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遺伝性疾患の分類

染色体	単一遺伝子	多因子性（多遺伝子性）
性染色体数の異常： - シェレシェフスキー・ターナー症候群; - クラインフェルター症候群; - トリソミーX症候群; - 症候群47、XYY 常染色体： - ダウン症候群; - エドワーズ症候群; - パトウ症候群; - 部分的 22トリソミー 染色体の構造異常： 猫泣き症候群; 4p欠失症候群; 隣接遺伝子微小欠失症候群	常染色体優性： マルファン症候群、フォン・ヴィレブランド病、 ミンコフスキー・ショッファー貧血など 常染色体劣性： - フェニルケトン尿症; - ガラクトース血症; - 嚢胞性線維症など X連鎖劣性： 血友病AおよびB; デュシェンヌ型筋症; その他。 X連鎖優性： - ビタミンD抵抗性くる病; - 褐色化 歯のエナメル質など	中枢神経系: 一部のてんかん、統合失調症など 心臓血管系：リウマチ、高血圧、動脈硬化など 皮膚：アトピー性皮膚炎、乾癬など 呼吸器系：気管支喘息、アレルギー性肺胞炎など 泌尿器系：尿路結石、夜尿症など 消化器系：消化性潰瘍、非特異性潰瘍性大腸炎など

染色体疾患は、染色体の量的異常（ゲノム変異）だけでなく、構造的異常（染色体異常）によっても引き起こされます。臨床的には、ほぼすべての染色体疾患が知的障害や多重先天性欠損として現れ、生命維持が困難な場合も少なくありません。

単一遺伝子疾患は、個々の遺伝子の損傷によって発症します。単一遺伝子疾患には、ほとんどの遺伝性代謝疾患（フェニルケトン尿症、ガラクトース血症、ムコ多糖症、嚢胞性線維症、副腎性器症候群、グリコーゲン症など）が含まれます。単一遺伝子疾患はメンデルの法則に従って遺伝し、遺伝形式によって常染色体優性、常染色体劣性、X連鎖性に分類されます。

多因子疾患は多因子性疾患であり、その発症には特定の環境因子の影響が不可欠です。多因子疾患の一般的な兆候は以下の通りです。

• 人口内での高頻度。
• 顕著な臨床的多型性。
• 発端者と近親者における臨床症状の類似性。
• 年齢と性別の違い。
• 発症が早まり、世代が下るにつれて臨床症状が若干増加する。
• 薬物の治療効果は様々です。
• 近親者と発端者における疾患の臨床的症状およびその他の症状の類似性（多因子疾患の遺伝率係数は 50 ～ 60% を超える）。
• メンデルの法則と遺伝パターンが一致しない。

臨床診療においては、「先天性奇形」という用語の本質を理解することが重要です。先天性奇形は、単一または複数、遺伝性または散発性のいずれかです。遺伝性疾患には、胚発生の重要な時期に、不利な環境要因（物理的、化学的、生物学的など）の影響下で発生し、遺伝しない先天性疾患は含まれません。このような病態の一例として、先天性心疾患が挙げられます。これは、心臓形成期（妊娠初期）における病理学的影響によって引き起こされることが多く、例えば、発達中の心臓組織に向性を持つウイルス感染、胎児性アルコール症候群、四肢、耳介、腎臓、消化管などの発達異常などが挙げられます。このような場合、遺伝的要因は遺伝的素因、または特定の環境要因の影響に対する感受性の増加のみを形成します。WHOによると、発達異常は新生児全体の2.5%に認められます。そのうち1.5%は妊娠中の不利な外因性因子の作用によって引き起こされ、残りは主に遺伝性です。遺伝性疾患と遺伝しない先天性疾患を区別することは、特定の家系における子孫の予測において非常に重要な実用的疾患です。

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遺伝性疾患の診断方法

現在、実用医学には、遺伝性疾患を一定の確率で検出できる診断法が豊富に存在します。これらの診断法の感度と特異度は様々で、疾患の存在を推測することしかできないものもあれば、疾患の根底にある変異や疾患の経過の特徴を非常に正確に検出できるものもあります。

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細胞遺伝学的方法

染色体疾患の診断には細胞遺伝学的研究方法が用いられます。これには以下のものがあります。

• 性染色質研究 - X染色質とY染色質の決定;
• 核型分析（核型は細胞の染色体のセットです） - 染色体疾患（ゲノム変異および染色体異常）を診断する目的で染色体の数と構造を決定します。

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