異所性ACTH産生症候群 - インフォメーションレビュー

1928年、WHブラウンは、特徴的な肥満、線条、多毛症、糖尿といった、副腎皮質機能亢進症の臨床症状を呈した燕麦細胞肺癌の患者を初めて報告しました。剖検では副腎腫大が明らかになりました。その後、様々な腫瘍がACTH様物質を分泌する可能性があるという証拠が得られました。1960年には、肺腫瘍において副腎皮質刺激ホルモン作用を持つペプチドが発見されました。これにより、「異所性ACTH産生症候群」と呼ばれる新しい疾患が特定されました。

内分泌腺および非内分泌器官の腫瘍は、様々な生理活性物質を分泌し、特定の臨床症状を伴います。ACTH、ADH、プロラクチン、副甲状腺ホルモン、カルシトニン、そして様々な放出ホルモンを産生する腫瘍が報告されています。異所性ホルモン分泌の頻度は未だ十分に解明されていません。肺がん患者の10%に様々なホルモンの異所性分泌が認められることが示されています。最初に報告された症候群の一つが異所性ACTH産生症候群であり、これは他の類似症候群の中で最も一般的です。

異所性ACTH産生症候群の原因

異所性ACTH産生によって引き起こされる副腎皮質機能亢進症候群は、内分泌器官以外の腫瘍および内分泌腺の腫瘍の両方で認められます。この症候群は、胸部腫瘍（肺がん、カルチノイドおよび気管支がん、悪性胸腺腫、原発性胸腺カルチノイド、その他の縦隔腫瘍）で最も多く発生します。まれに、この症候群は耳下腺、唾液腺、尿路および胆嚢、食道、胃、結腸など、様々な臓器の腫瘍に伴って発生します。黒色腫およびリンパ肉腫におけるこの症候群の発症が報告されています。異所性ACTH産生は、内分泌腺の腫瘍でも認められています。ACTH分泌は、ランゲルハンス島癌でよく見られます。甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、神経芽腫も同様の頻度で発生します。子宮頸がん、卵巣がん、精巣がん、前立腺がんでは、頻度ははるかに低いものの、異所性ACTH産生が検出されます。また、ACTH産生を伴う多くの悪性腫瘍では、副腎皮質機能亢進症の臨床症状が認められないことも判明しています。現在、細胞腫瘍におけるACTH産生の原因は未だ解明されていません。1966年にPearseがAPUDシステムの概念に基づいて提唱した仮説によれば、神経組織から形成された細胞群は、中枢神経系だけでなく、肺、甲状腺、膵臓、泌尿生殖器など、他の多くの臓器にも存在します。これらの臓器の腫瘍細胞は、制御不能な増殖条件下で、様々なホルモン物質を合成し始めます。

異所性ACTH産生症候群の原因と病態

異所性ACTH症候群の症状

異所性ACTH産生症候群の症状は、様々な程度の副腎皮質機能亢進症です。腫瘍の進行が急速で、副腎皮質からのホルモン産生が過剰になると、典型的なイツェンコ・クッシング症候群を発症します。患者は顔、首、体幹、腹部に皮下脂肪が過剰に蓄積します。顔面は「満月」のような外観になります。四肢は細くなり、皮膚は乾燥し、紫がかったチアノーゼ色を呈します。腹部、大腿部、肩の内側の皮膚には、赤紫色の「伸張性」縞が現れます。皮膚の全身性および摩擦性色素沈着が認められます。顔面、胸部、背部の皮膚には多毛症が現れます。せつ腫症や丹毒が発生しやすい傾向があります。血圧が上昇します。骨格は骨粗鬆症を呈し、重症例では肋骨や脊椎の骨折がみられます。ステロイド糖尿病はインスリン抵抗性を特徴とします。低カリウム血症の程度は、コルチコイド過剰症の程度によって異なります。症状の発現は、腫瘍から分泌されるホルモン、および副腎皮質から分泌されるコルチゾール、コルチコステロン、アルドステロン、アンドロゲンなどの生物学的活性と量に依存します。

異所性ACTH症候群の特徴的かつ持続的な症状の一つは、進行性の筋力低下です。これは、急速な易疲労性、重度の倦怠感として現れます。これは下肢でより顕著に認められます。筋肉は弛緩し、軟らかくなります。患者は介助なしに椅子から立ち上がったり、階段を上ったりすることができなくなります。これらの患者では、身体的な無力症に加えて、精神障害を伴うことがよくあります。

異所性ACTH症候群の症状

異所性ACTH産生症候群の診断

異所性ACTH産生症候群の存在は、患者の急激な筋力低下と特異な色素沈着から疑われます。この症候群は50～60歳代に最も多く発症し、男女比は同程度です。一方、イツェンコ・クッシング病は20～40歳代に発症し、女性では男性の3倍の頻度で発症します。女性はほとんどの場合、出産後に発症します。一方、骨細胞癌によって引き起こされる異所性ACTH産生症候群は、若い男性喫煙者に多く見られます。異所性ACTH症候群は、小児や高齢者にはあまり見られません。

5歳の日本人女児において、腎芽腫に起因する異所性副腎皮質刺激ホルモン産生症候群の稀な症例が報告されました。生後2ヶ月以内に、クッシング様肥満、顔面の丸み、皮膚の黒ずみ、年齢相応の性発達が認められました。血圧は190/130mmHgまで上昇し、血漿カリウム値は3.9mmol/lでした。日常尿では17-OCSおよび17-CSの有意な増加が認められました。静脈性腎盂造影検査では左腎の形態異常が認められ、選択的腎動脈造影検査では左腎下部の血行障害が明らかになりました。腫瘍である腎芽腫は手術で摘出され、転移は認められませんでした。腫瘍は「巨大」ACTH、β-リポトロピン、β-エンドルフィン、および副腎皮質刺激ホルモン放出様活性を産生していました。腎臓腫瘍の除去後、副腎皮質機能亢進症の症状は改善し、副腎機能は正常に戻りました。

異所性ACTH産生症候群の診断

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

異所性ACTH産生症候群の治療

異所性ACTH産生症候群の治療は、病因的治療と対症療法の2種類があります。まず、ACTHの産生源である腫瘍を除去し、副腎皮質の機能を正常化します。異所性ACTH産生症候群の治療法の選択は、腫瘍の位置、腫瘍の進行範囲、および患者の全身状態によって異なります。腫瘍の根治的切除は、患者にとって最も効果的な治療法ですが、異所性腫瘍の局所診断が遅れたり、腫瘍が広範囲に及んだり、広範囲に転移したりするため、実施できないことがよくあります。腫瘍が手術不能な場合は、放射線療法、化学療法、または両者を組み合わせて行います。対症療法は、患者の代謝プロセスを補うことを目的としています。つまり、電解質の不均衡、タンパク質ジストロフィーを解消し、炭水化物代謝を正常化することです。

異所性ACTH産生症候群を引き起こす腫瘍のほとんどは悪性であるため、手術で切除した後に放射線療法が処方されます。MO Tomerらは、胸腺癌による副腎皮質機能亢進症の急速な臨床的発現を示した21歳の患者について報告しました。検査結果から、ACTH過剰分泌の下垂体起源を除外することができました。胸部CTを使用して、縦隔の腫瘍が検出されました。手術前に、メトピロン（6時間ごとに750 mg）とデキサメタゾン（8時間ごとに0.25 mg）が投与され、副腎皮質の機能が低下しました。手術中に28 gの胸腺腫瘍が摘出されました。手術後、縦隔への外部照射が40 Gyの線量で5週間処方されました。治療の結果、患者は臨床的および生化学的寛解を達成しました。多くの著者は、縦隔腫瘍に対する外科手術と放射線療法の組み合わせが異所性腫瘍の治療に最良の方法であると考えています。

異所性ACTH産生症候群の治療

異所性ACTH産生症候群の予防

異所性ACTH産生症候群は男性喫煙者に多く見られ、肺がん、気管支がん、縦隔がんによって引き起こされます。この点において、禁煙は本疾患の予防に効果的な役割を果たします。

異所性ACTH症候群の予後

ほとんどの場合、予後は悪性度、進行度、副腎皮質機能亢進症の重症度、診断時期によって異なりますが、不良です。多くの患者は労働能力を失います。