造影剤の副作用

造影剤の使用は、合併症の頻度と重篤度の高さから、患者にとって最大の危険をもたらします。排泄性尿路造影、腎CT、AGおよびCT血管造影、ならびに腎臓および尿路のその他の検査に使用される水溶性造影剤（RCA）の有害作用は、ヨウ素およびカルボキシル基の細胞に対する走化性作用、ならびにイオン性造影剤のボーラス投与に伴う血管腔内における浸透圧毒性および局所的イオン不均衡の発生に関連しています。浸透圧毒性とは、薬剤投与部位における浸透圧の倍数的上昇であり、脱水症状を引き起こし、内皮細胞および血球に損傷を与えます。その結果、赤血球は毛細血管を移動する際に弾力性と形状変化能力を失い、エンドセリン、内皮弛緩因子（NO）の形成に不均衡が生じ、他の生物学的に活性な分子の生成が活性化され、血管緊張および微小循環の調節が乱れ、血栓症が発生します。

X線造影剤の毒性は、分子構造と水溶液中でのイオンへの解離能によって決まります。最近まで、陽イオンと陰イオンに解離する塩からなるイオン性または解離性X線造影剤（ウログラフィン、ベログラフィンなど）のみが使用されていました。これらの造影剤は高い浸透圧（血漿の5倍）を特徴とするため、高浸透圧造影剤とも呼ばれ、局所的なイオン不均衡を引き起こす可能性があります。使用すると、副作用がしばしば発生し、中には重篤なものも含まれています。非イオン性または非解離性の低浸透圧X線造影剤（イオヘキソール、イオプロミド、イオジキサノール）の方が安全です。これらはイオンに解離せず、単位体積の溶液中のヨウ素原子の数と薬物粒子の数の比率が高い（つまり、低い浸透圧で良好な造影効果が得られる）という特徴があり、ヨウ素原子はヒドロキシル基で保護されているため、化学毒性が低減します。同時に、低浸透圧造影剤は高浸透圧造影剤よりもコストが数倍高くなります。さらに、造影剤は、ヨウ素原子が組み込まれたベンゼン環の数に応じて、構造によってモノマーとダイマーに分類されます。1分子中に3つではなく6つのヨウ素原子を含むダイマー薬剤を使用する場合、必要な薬剤の投与量が少なくなり、浸透毒性が低減します。副作用は、発現メカニズムに応じて次のように分類されます。

• アナフィラクトイド、または予測不可能（アナフィラキシーショック、クインケ浮腫、蕁麻疹、気管支けいれん、低血圧）
• 直接的な毒性（腎毒性、神経毒性、心臓毒性など）
• 局所的（静脈炎、注射部位の軟部組織の壊死）。

ヨード造影剤に対するアナフィラクトイド反応、あるいは予測不可能な反応は、その原因と発症の正確なメカニズムが不明であるものの、特定の状況下でリスクが高まることから、このように呼ばれています。その重症度と投与量の間に明確な関連性はありません。セロトニンとヒスタミン分泌の活性化が何らかの役割を果たしています。アナフィラクトイド反応と真のアナフィラキシーは、症状と治療法が同じであるため、実際には大きな違いはありません。

副作用は重症度に応じて、軽度（介入を必要としない）、中等度（治療は必要だが生命を脅かすものではない）、重度（生命を脅かす、または障害につながる）に分類されます。

軽度の副作用には、熱感、口渇、吐き気、息切れ、頭痛、軽いめまいなどがあります。これらは治療を必要としませんが、より重篤な副作用の前兆となる可能性があります。造影剤投与前にこれらの副作用が現れた場合は、造影剤投与を中止してください。針を静脈から抜かずに、患者の状態を観察し続け、より重篤な合併症が発生した場合に備えて薬剤を準備してください。

中等度の副作用（重度の吐き気、嘔吐、鼻結膜炎、悪寒、掻痒感、蕁麻疹、クインケ浮腫）が発生した場合は、解毒剤としてチオ硫酸ナトリウム（30%溶液10～30 mlを静脈内投与）、アドレナリン（0.1%溶液0.5～1.0 mlを皮下投与）、抗ヒスタミン薬としてジフェンヒドラミン（1%溶液1～5.0 mlを筋肉内投与）、クロロピラミン（2%溶液1～2.0 mlを筋肉内投与）、プレドニゾロン（ブドウ糖溶液30～90 mgを静脈内投与）を投与します。頻脈、血圧低下、および顔面蒼白が認められた場合は、アドレナリンを追加投与（0.5～1.0 mlを静脈内投与）し、2～6 l/分の酸素吸入を開始します。気管支けいれんの兆候が現れた場合は、吸入の形で気管支拡張薬が処方されます。

重度のアナフィラクトイド反応または真のアナフィラキシーショック（蒼白、血圧の急激な低下、虚脱、頻脈、喘息様症状、痙攣）が発生した場合は、蘇生担当者を呼び、静脈内輸液システムを準備し、毎分2～6リットルの酸素吸入を開始する必要があります。チオ硫酸ナトリウム（30%溶液10～30 ml）、アドレナリン0.1%溶液0.5～1.0 ml、クロロピラミン2%溶液1～2.0 ml、またはジフェンヒドラミン1%溶液1～2.0 ml、ヒドロコルチゾン等張塩化ナトリウム溶液250 mgを静脈内投与します。必要に応じて、蘇生担当者が肺への挿管と人工呼吸を行います。

急性心不全などの重篤な合併症の発生は、心臓調節障害（副交感神経の過剰活性化による顕著な徐脈および心拍出量の低下）、虚血による心筋障害、造影剤の直接的な毒性作用による不整脈の発生および心臓のポンプ機能の低下、血管収縮および微小循環障害による大循環および小循環の血液循環の後負荷の急激な増加によって引き起こされる可能性があります。迷走神経血管反応に起因する低血圧の場合、アナフィラキシー様低血圧とは異なり、顕著な徐脈を伴うため、等張塩化ナトリウム溶液の静脈内投与に加えて、アトロピン（0.5～1.0 mg 静脈内投与）が使用されます。急性左室不全では、強心薬（ドパミン、5～20 mcg/kg/分）が静脈内投与されます。正常血圧または高血圧の場合、後負荷を軽減するためにニトログリセリン（5分ごとに舌下0.4 mgまたは10～100 mcg/分）およびニトロプルシドナトリウム（0.1～5 mcg/kg/分）が使用されます。

注意！造影剤に対する有害反応の履歴がある場合は、造影剤の繰り返し使用は絶対禁忌となります。

ヨウ素含有造影剤使用時の合併症の危険因子:

• 薬物に対する過去のアレルギー反応;
• アレルギー歴;
• 気管支喘息;
• 重度の心臓および肺の病気
• 脱水;
• 慢性腎不全;
• 老齢および痴呆症。

合併症の予防には、主治医が検査前に病歴を注意深く収集し、検査を行い、リスク要因を特定する必要があります。リスク要因が1つでも存在する場合、特に複数存在する場合は、計画されている検査の潜在的なベネフィット/リスク比を徹底的かつ厳密に評価する必要があります。これは、結果が治療方針に影響を与え、患者の予後と生活の質を改善できる場合にのみ実施する必要があります。最も重要な予防策は、少なくともリスクのある患者では、低浸透圧（非イオン性）造影剤を使用することです。多くの研究によると、高浸透圧造影剤使用時の副作用発生率は5～12％、低浸透圧造影剤使用時は1～3％です。反応が発生した場合は、必要な薬剤を手元に置いておくための診断室で支援が提供されます。一部の施設では、アナフィラキシー反応を予防するため、リスクのある患者に対してプレドニゾロンの前投薬（造影剤投与の5時間前および1時間前に50mgを経口投与）を採用しています。しかし、この予防策が合併症のリスクを有意に低減するという説得力のあるエビデンスはないため、広く使用されていることは十分に正当化されていないと考えられます。

RCSの腎毒性には特別な配慮が必要です。腎毒性は、薬剤が尿細管上皮および腎内皮に直接及ぼす毒性作用と、浸透圧毒性から構成されます。エンドセリン、バソプレシン、プロスタグランジンE2 _、内皮弛緩因子（NO）、心房性ナトリウム利尿ペプチドといった昇圧剤と血管拡張剤の両方の産生増加に伴い、重度の内皮機能障害が発生します。しかし、降圧作用はより早期に消失し、血管収縮が優位となります。その結果、血液粘度の上昇と微小循環の悪化に加え、糸球体灌流が阻害され、尿細管間質の虚血および低酸素症が発生します。低酸素症および尿細管上皮細胞への浸透圧負荷の増大により、細胞は死滅します。腎尿細管上皮の損傷要因の一つは、脂質過酸化の活性化とフリーラジカルの形成です。破壊された細胞の断片はタンパク質の円筒を形成し、尿細管の閉塞を引き起こす可能性があります。臨床的には、腎障害はタンパク尿と腎機能障害として現れ、可逆的な高クレアチニン血症から重度の急性腎不全まで、乏尿の有無にかかわらず発症する可能性があります。造影剤の導入に反応して急性腎不全を発症した場合の予後は深刻です。乏尿性急性腎不全の患者の3人に1人は腎機能が不可逆的に低下し、半数は持続的な血液透析を必要とします。乏尿がない場合、患者の4人に1人が慢性腎不全を発症し、その3人に1人が持続的な血液透析を必要とします。

造影剤使用時に急性腎不全を引き起こすことが証明されているリスク因子は、腎外合併症のリスク因子とほぼ一致しています。具体的には、以下のものが挙げられます。

• 慢性腎不全;
• 糖尿病性腎症;
• 重度のうっ血性心不全;
• 脱水および低血圧;
• 造影剤の高用量および高頻度の反復投与。

一般集団では、造影剤腎毒性（血清クレアチニン値が0.5 mg/dLを超える、またはベースラインから50%を超える上昇と定義）は2～7%の症例で発現します。腎機能障害（血清クレアチニン値が1.5 mg/dLを超える）またはその他の既知リスク因子を有する患者では、10～35%の症例で発現します。さらに、動脈性高血圧、広範囲の動脈硬化、肝機能障害、高尿酸血症といった腎機能障害の可能性のあるリスク因子も考慮する必要があります。多発性骨髄腫および腎機能障害のない糖尿病が腎毒性リスクに悪影響を及ぼすことは証明されていません。

RCS 使用時の急性腎不全の予防には以下が含まれます。

• リスク要因と禁忌を考慮して;
• RCS の結果が予後に大きな影響を与える可能性がある場合にのみ、リスクグループに含まれる患者を対象に RCS の研究を実施する。
• より安全な低浸透圧薬剤の使用
• 可能な限り最小限の用量を使用すること。
• 研究前後12時間の患者の水分補給（1.5 ml/kg h）
• 血圧の正常化。

造影剤使用時の急性腎不全予防のために提案されている処方の中で、水分補給のみが患者の予後を確実に改善します。前向き臨床研究に基づくその他の方法の有効性は疑問視されているか（ドパミン、マンニトール、カルシウム拮抗薬の処方）、十分に証明されていません（アセチルシステインの処方）。

MRIでは、原子が特殊な磁気特性を持つ希土類金属ガドリニウムを含む薬剤が造影剤として使用されます。ガドリニウム薬剤の毒性は、その原子がジエチレントリアミド五酢酸のキレート錯体に囲まれているため、ヨウ素含有RCSに比べて10倍以上も低くなっています。しかし、ヨウ素含有RCSの副作用に類似した重篤なアナフィラキシー様副作用や急性腎不全の症例が報告されています。これらの合併症の治療方法は、造影剤の合併症と基本的に変わりません。

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