ゼンプラー

ゼンプラーはカルシウムとリンの交換プロセスの調節剤です。

適応症 ゼンプラー

これは、グレード 3 または 4 の腎病変 (慢性型) を伴って発症する二次性副甲状腺機能亢進症、および腹膜透析または血液透析処置を受けている患者のグレード 5 の慢性腎病変を伴って発症する二次性副甲状腺機能亢進症の治療および予防に適応されます。

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リリースフォーム

カプセル剤です。1ブリスターにはカプセルが7個入っています。1包装にはブリスターストリップが4枚入っています。

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薬力学

パリカルシトールは、生理活性カルシフェロール（カルシトロール）の人工類似体です。その構造には、A型環（19-ノル）およびD2型側鎖の修飾が含まれており、これがこの物質の臓器および組織選択性の原因となっています。パリカルシトールは、副甲状腺内のカルシフェロール受容体（PBD）を選択的に活性化しますが、PBDの腸管活性を増強させることはありません。また、骨組織内の吸収プロセスにも積極的に影響を与えません。

さらに、有効成分は副甲状腺内のカルシウム受容体を活性化し、副甲状腺細胞の増殖を抑制し、副甲状腺ホルモン（PTH）の分泌と結合を弱めることにより、副甲状腺ホルモン（PTH）レベルを低下させます。リンとカルシウムのレベルにはほとんど影響を与えませんが、骨組織内の細胞に直接作用します。カルシウム・リンの恒常性を安定化し、病的な副甲状腺ホルモン（PTH）レベルを是正します。これにより、パリカルシトールは慢性腎疾患に伴う代謝異常に起因する骨組織疾患の発症を予防し、治療することが可能になります。

二次性副甲状腺機能亢進症では、活性型カルシフェロールの不足によりPTH値の上昇が観察されます。このビタミンは皮膚で合成され、食物とともに体内に取り込まれます。カルシフェロールは、肝臓と腎臓で順次水酸化され、カルシフェロール受容体と相互作用する活性型に変換されます。その活性型は1,25(OH)2D3です。これは、腸管と副甲状腺におけるこのビタミンの受容体の機能を活性化し、さらに腎臓では骨組織（これにより副甲状腺の機能とカルシウム・リン恒常性維持のプロセスが維持されます）、さらに内皮細胞と前立腺における免疫細胞を含む多くの組織でも活性化されます。骨組織の形成が適切に行われるためには、受容体が活性化される必要があります。腎臓病変が発生すると、カルシフェロールの活性化が阻害され、PTH レベルの上昇、リンとカルシウムの恒常性の障害、二次的な副甲状腺機能亢進症の発症を引き起こします。

1,25(OH)2D3指標の減少は、慢性腎疾患の初期段階で発生します。この症状は、PTH指標の活性上昇（血清中のカルシウムとともにリン指標の変化の前兆となることが多い）と相まって、骨代謝速度の変化を引き起こし、腎性骨異栄養症の発現につながる可能性があります。

慢性腎疾患のある患者において、PTH値の低下は骨ALP機能、線維性骨異形成、および骨代謝にプラスの影響を与えます。同時に、活性カルシフェロールを用いた治療は、カルシウムとともにリン値を上昇させる可能性があります。活性物質はカルシフェロール受容体に選択的に作用するため、PTH値を効果的に低下させ、骨代謝を安定化させることができます。その結果、リン値やカルシウム値に大きな影響を与えることなく、カルシフェロール受容体機能の不十分な活性化による影響を予防することができます。

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薬物動態

パリカルシトールは吸収性に優れており、健康な被験者に0.24 mcg/kgの用量で経口投与した場合、平均絶対バイオアベイラビリティは約72%、最高血漿濃度は3時間後に0.63 ng/mLに達しました。AUC0-∞値は5.25 ng h/mLです。

腹膜透析患者または血液透析患者における有効成分の平均絶対バイオアベイラビリティは、それぞれ86%と79%です。上記の指標に対する食事の影響についてもボランティアで調査が行われ、食事の有無にかかわらず薬剤を服用できることが確認されました。

ボランティアにおける最高濃度およびAUC0-∞値は、0.06～0.48μg/kgの用量で薬剤を使用した場合、比例して増加しました。毎日または週3回の反復使用の結果、7日間で平衡濃度値に達し、その後は変化しません。一方、ステージ4の慢性腎疾患患者が毎日反復使用した場合、AUC0-∞値は単回投与と比較してわずかに低下します。

有効成分は血漿タンパク質と能動的に合成されます（99%以上）。被験者は0.24mcg/kgを服用後、分布容積は34リットルでした。慢性腎疾患患者において、4mcg（ステージ3）および3mcg（ステージ4）を服用した場合の平均値は約44～46リットルです。

0.48マイクログラム/キログラムの用量を経口投与すると、その大部分は代謝され、腸管から未変化体として排泄されるのはわずか2%です。尿中に薬物残留物は認められません。分解産物の約70%は腸管から、残りの18%は腎臓から排泄されます。

全身作用は主に親薬物によるものです。血漿中には、パリカルシトールの2つの微量分解産物（24(R)-ヒドロキシパリカルシトールと同定できなかったもう1つの分解産物）が検出されます。24(R)-ヒドロキシパリカルシトール成分は、パリカルシトールほどPTH抑制活性がありません。

試験管内試験では、パリカルシトールは、ミトコンドリアCYP24、CYP3A4の構成要素、UGT1A4を含む、肝外および肝内の多数の酵素によって代謝されることが実証されています。同定された分解産物は、24(R)-ヒドロキシ化、直接グルクロン酸抱合、および24,26-ジヒドロキシ化および24,28-ジヒドロキシ化によって生成される物質です。

有効成分の排泄は通常、肝胆道排泄によって行われます。0.06～0.48 mcg/kgの用量で本剤を使用した場合、ボランティアにおける平均半減期は5～7時間でした。

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投薬および投与

食事の摂取に関係なく経口摂取してください。

慢性腎臓病変のステージ3または4の場合。

薬は1日1回または週3回服用する必要があります。

週3回服用する場合は、1日おきに服用してください。平均的には、毎日服用する場合も週3回服用する場合も、週の服用量は同じです。どちらの投与方法も薬の作用プロファイルは非常に似ていますが、患者にとってより適切であり、医師の指示を誤って破ってしまうリスクを軽減できるため、やはり毎日服用することが望ましいと言えます。

腎臓病変（慢性型）の場合はステージ 5。

処方箋：7日間、1日3回、毎日1カプセル。

妊娠中に使用する ゼンプラー

妊婦による本剤の使用に関する試験は実施されていません。また、有効成分が母乳に移行するかどうかに関する情報もありません。

妊娠中は、治療による潜在的な利益が胎児に有害反応が生じる可能性を上回る場合にのみ、薬物の使用が許可されます。

授乳期間中に薬を服用する必要がある場合は、治療期間中授乳を中止する必要があります。

禁忌

この薬の禁忌には以下のものがある：

• 薬物のいずれかの成分に対する不耐性。
• 患者はビタミンD過剰症です。
• 高カルシウム血症;
• リン酸塩またはビタミンD誘導体との併用;
• 18歳未満の子供（上記のカテゴリーの患者に対する使用経験がないため）。

強心配糖体との併用には注意が必要です。

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副作用 ゼンプラー

慢性腎臓病ステージ 3 または 4 の患者に最もよく見られる薬物副作用は皮膚の発疹です。

臨床試験では、上記の患者群は次のような副作用も経験する可能性があることが示されています。

• 一般：アレルギーはほとんど起こりません。
• 神経系器官：めまいはまれに起こります。
• 消化器系：口渇、胃炎、また消化不良症状、便秘、肝臓トランスアミナーゼ値の不均衡がまれに現れる。
• 皮膚：発疹がよく現れますが、稀に蕁麻疹やかゆみが起こることもあります。
• 筋肉と骨の系: 脚の筋肉のけいれんはまれに発生します。
• 感覚器官：味蕾障害はほとんど発生しません。

フェーズ 3 の臨床試験では、慢性腎臓病ステージ 5 の患者に次のような副作用が起こる可能性があることが示されています。

• 消化器系：下痢、食欲不振、さらに胃腸障害がよく起こります。
• 栄養および代謝障害：低カルシウム血症または高カルシウム血症が頻繁に起こります。
• 皮膚：ニキビが頻繁に現れる。
• 神経系臓器：めまいが頻繁に起こる。
• その他：乳房の痛みが頻繁に発生します。

過剰摂取

薬物の過剰摂取の場合、高カルシウム尿症、高カルシウム血症、または高リン血症が発現する可能性があり、さらにPTH分泌が著しく減少する可能性があります。パリカルシトールの使用と併用してリンとカルシウムを大量に摂取した場合も、同様の障害が発生する可能性があります。

偶発的な急性過剰摂取の場合は、緊急治療が必要です。短期間に大量の薬剤を服用した場合、嘔吐を誘発したり、胃洗浄を行ったりすることがあります。これにより、薬剤の有効成分のさらなる吸収が抑制されます。薬剤が胃を通過した場合は、ワセリンオイルを使用することで腸から速やかに排泄されます。さらに、血清中の電解質（特にカルシウム）濃度と尿中へのカルシウム排泄率を測定するとともに、心電図の変化をモニタリングする必要があります。これらの変化は、高カルシウム血症に起因する可能性があるためです。このようなモニタリングは、ジギタリス系薬剤を服用している人にとって非常に重要です。

このような状況では、カルシウム含有サプリメントの摂取を中止し、カルシウム含有量の低い製品を摂取する食事療法を行う必要があります。パリカルシトールの効果は比較的短期的なものであるため、上記の方法で症状を緩和できる場合もあります。しかし、重度の高カルシウム血症を解消するには、グルタミン酸ナトリウム（GCS）やリン酸エステル塩などの薬剤に加え、強制利尿療法が必要となる場合があります。

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他の薬との相互作用

インビトロ試験の結果によると、本剤の有効成分濃度が最大50 nM（21 ng/ml）（これは、試験対象とした最大投与量で本剤を服用した際に観察された値の約20倍に相当）まで、CYP3AおよびCYP1A2、CYP2A6とCYP2B6およびCYP2C8、そしてCYP2C9、CYP2C19とCYP2D6またはCYP2E1の活性を低下させることはありませんでした。新鮮肝細胞培養試験（最大50 nM）では、CYP2B6とCYP2C9、そしてCYP3Aの活性が約2倍に上昇し、これらのアイソザイムの誘導剤の影響下では6～19倍に上昇しました。したがって、本剤の有効成分は、上記の酵素によって代謝される薬物のクリアランスを引き起こしたり、抑制したりすることはないと考えられます。

健康なボランティアを対象に、ゼンプラル（16マイクログラム）とオメプラゾール（経口投与40mg）の相互作用を同定するためのクロスオーバー試験を実施しました。この併用投与において、薬物動態に変化は認められませんでした。

ケトコナゾールとの併用において、パリカルシトールの最高濃度の変化は最小限に抑えられ、AUC0-∞は約2倍に増加します。パリカルシトールの平均半減期は9.8時間で、ケトコナゾールとの併用では17時間です。Zemplarは、この薬剤および他のCYP3A4阻害剤との併用には注意が必要です。

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保管条件

医薬品は標準的な保管条件で保管されており、小さなお子様の手の届かない場所に保管してください。冷凍は禁止されています。温度は15～25℃です。

賞味期限

Zemplar は薬剤の発売日から 2 年間使用できます。