「断食は誰にとっても同じではない」：48時間断食は痩せた人と肥満の人の免疫システムをいかに異なる形で再構築するか

短時間の断食は、免疫システムを炎症の少ないモードに「切り替える」ことができるのでしょうか？UBCオカナガン校、UCSF、スタンフォード大学の研究者らは、対照実験を行いました。32名の成人（肥満者16名と非肥満者16名、男女同数）が48時間の断食を行い、代謝、ケトン体、T細胞機能を繰り返し測定しました。その結果、肥満者はケトーシスの引き金となる因子が弱く、T細胞による脂肪への燃料変換が不十分で、抗炎症シグナルと炎症誘発シグナルのバランスの変化が小さいことが分かりました。つまり、免疫代謝の「リセット」が鈍っているということです。

研究の背景

近年、代謝を「リセット」し炎症を軽減する手段として、断食や間欠的断食が人気の戦略となっています。このアプローチには生物学的な根拠があります。エネルギーが不足すると、体はブドウ糖から脂肪酸やケトン体（主にβ-ヒドロキシ酪酸、BHB）へと切り替えます。ケトン体は脳や筋肉の燃料となるだけでなく、シグナル伝達分子でもあります。炎症カスケード（例えばNLRP3を介して）を抑制し、免疫細胞のエピジェネティックなマーク（リジンのβ-ヒドロキシブチル化、Kbhb）を変化させます。臨床レベルでは、これは低レベルの炎症を「鎮静化」させ、インスリン感受性を改善することに関連しています。

しかし、断食に対する反応は人によって異なります。肥満は代謝の硬直性、つまりカロリー不足の状態で炭水化物から脂肪への移行が困難な状態を特徴としています。このような「硬直した」代謝は、肝臓や筋肉だけでなく、免疫細胞にも影響を与えます。Tリンパ球は、その機能を変化させるため（炎症促進性から調節性へ）、あるいはストレスの多い状況に耐えるために、エネルギー経路を切り替える必要があります。つまり、脂肪酸の酸化を促進し、ミトコンドリアを適応させる必要があるのです。この切り替えが「きつい」場合、断食に対する抗炎症反応は弱まる可能性があります。

免疫学的な背景もあります。肥満はしばしば、炎症誘発性の表現型（Th17/Tc17やIL-17などのサイトカインなど）への移行と、単球を組織に引き寄せるケモカイン（MCP-1）の増加を伴います。理論的には、ケトーシスとそれに関連するシグナルは、こうした背景を「ノックダウン」するはずです。しかし、断食中のBHBレベルが中程度に上昇し、その誘導体（Kbhbを含む）の形成が悪化すると、免疫に対する「ブレーキ」シグナルは弱まります。そのため、肥満者における短期断食は、より控えめな免疫代謝効果をもたらすという仮説が立てられています。

最後に、方法論的な課題があります。ほとんどのデータは混合集団、短期間の観察、そして代替マーカーであるため、全身代謝、T細胞ミトコンドリア、サイトカインプロファイルなど、何が変化しているのか、そしてそれが表現型（正常体重と肥満、性別、年齢）によってどのように変化するのかを正確に理解することが困難です。断食期間を固定し、ケトン体の反復測定、免疫細胞の呼吸測定、サイトカインパネルを用いた、制御されたメカニズムに基づくプロトコルは、断食の一般的な影響と表現型特有の差異を切り離し、このアプローチが実際に誰にどのように利益をもたらすのかを明らかにするために必要です。

具体的に何がチェックされたのでしょうか?

• 設計: 48 時間カロリーを摂取せず、開始時、24 時間後、および 48 時間後に診察と血液サンプルを採取します。
• 全身マーカー：呼吸商（RER）、遊離脂肪酸、β-ヒドロキシ酪酸（BHB）、BHB-アミノ酸抱合体、グルコース、インスリン、レプチン。
• 細胞レベル:
  • T細胞のミトコンドリア呼吸（「脂肪」オキソホスの割合を含む）
  • T 細胞サブタイプ（Th1/Th2/Th17/Th22/Treg）
  • CD4/CD8発現、IFN-γおよびIL-17分泌;
  • 血漿サイトカイン (MCP-1、GDF-15、IL-8、IL-6、IL-10、TNF-α、IL-1RA、FGF-21)。

主な調査結果

• 肥満ではケトーシスが鈍化する。肥満群では、体内の脂肪酸化への同様の変化にもかかわらず、BHB、そのアミノ酸抱合体、およびリジンβ-ヒドロキシブチル化（Kbhb）の増加は弱かった。
• 誰もがT細胞として脂肪組織に移動するわけではありません。痩せた被験者ではT細胞による脂肪酸化呼吸の割合が増加しましたが、肥満の被験者では増加が見られませんでした。
• 炎症プロファイルはより安定しています。肥満者の血液中にはTh17細胞が多く存在し、IL-17（特に細胞傷害性Tc17）の分泌量も高く、断食中の抗炎症性サイトカインから炎症誘発性サイトカインへの変化は少なくなります。
• 覚えておくべき数字:
  • MCP-1 はすべての被験者で減少しましたが (痩せた被験者では約 -27%、肥満の被験者では約 -22%)、肥満の被験者では高いままでした。
  • 痩せた被験者では断食後に GDF-15 +38%、肥満の被験者では変化なし。
  • IL-8 はやせ型では7%増加し、肥満型では13%減少します。

それはどういう意味ですか

断食は通常、体内の脂肪とケトン体へのスイッチを切り替えると同時に、免疫系を「鎮静化」させます。しかし、肥満の場合、この2つの効果は弱まります。ケトン体の上昇が少なく、T細胞が「脂肪」モードに切り替わる程度も弱まります。これは通常、炎症の軽減と関連しています。したがって、短期間の断食は普遍的な炎症スイッチではありません。反応は、基礎にある表現型によって異なります。

少し仕組みを説明します。なぜケトンがここにあるのでしょうか?

• BHB は「燃料」であるだけでなく、シグナル伝達分子でもあります。炎症カスケード (NLRP3 など) を抑制し、Kbhb などの変更を通じてエピジェネティクスを再配線することができます。
• BHBとその誘導体の増殖が弱い場合、免疫システムを「無力化する信号」はより静かに発せられます。これは、断食を背景とした肥満における炎症プロファイルがより持続することの論理的な説明です。

投稿の「プラス」がまだ見えるところ

• すべてのグループにおいて、MCP-1 が減少しています。つまり、単球の走化性が減少しています。
• 脂肪燃料への体系的な移行（RER によると）も、すべての人にとって起こっています。
• 一部のサイトカイン（GDF-15など）については、痩せた被験者は顕著な反応を示し、これはエネルギーストレスへの適応の指標となる可能性があります。

実践的な結論

• 断食はあらゆる体型に同じ手段ですが、肥満の場合、免疫代謝の増加はより控えめになる可能性があります。
• 賢く組み合わせる: 運動、睡眠、カロリー不足、食事の質は、代謝の柔軟性を高め、断食に対する免疫反応を高める要因です。
• 医学的背景は重要です。48時間の断食は研究プロトコルです。長期的な制限については、特に糖尿病、冠状動脈疾患、または薬を服用している場合は、必ず医師に相談してください。（登録研究：NCT05886738）

研究の実施方法

• 参加者: 32 人 (正常 BMI グループと肥満グループ各 16 人、合計 8 人)。
• プロトコル: 標準的な朝食 → 測定 → 24 時間断食 → 測定 → 48 時間断食 → 測定。
• 方法: 間接熱量測定、BHB結合質量分析、Kbhb免疫ブロット（PBMC）、高解像度T細胞呼吸測定、サブタイプフローサイトメトリー、サイトカインマルチプレックスパネル。

制限

• サンプルサイズと 48 時間形式はメカニズム的な作業であり、臨床結果ではありません。
• 肥満群は平均年齢が高かった。著者らは統計的にこの点を考慮に入れたが、交絡因子が残っている可能性はある。
• 肥満者の反応を均一にするために、プロトコル（期間、エピソード間の栄養、運動）をどのように変えるかについての研究が必要です。

著者のコメント

研究者らは、研究における48時間の断食は治療プロトコルではなく、メカニズム的なストレステストであることを強調している。目標は、免疫細胞が「脂肪-ケトン」モードにどれほど速く、どの程度切り替わるか、そしてなぜ肥満者ではこの反応が抑制されるのかを理解することだった。著者らの結論は簡潔である。断食は普遍的な炎症スイッチではなく、初期の表現型（肥満／正常）が免疫代謝シフトの振幅を強く決定するのである。

具体的には、研究チームは、肥満の参加者はβ-ヒドロキシ酪酸とその誘導体の増加が弱く、T細胞による脂肪酸酸化の増加が乏しく、サイトカインプロファイルの変化も顕著でないことを指摘しています。これは代謝の柔軟性の欠如という概念と一致しており、同様の断食レジメンが人によって異なる臨床効果をもたらす理由を示唆しています。

著者によれば、これは実際には何を意味するのでしょうか。

• 「すべての人に当てはまる」のではなく個別化: 断食プロトコルは表現型 (肥満、年齢、性別) に合わせて調整し、代謝の柔軟性を高める要因 (睡眠、運動、食事の質) と組み合わせる必要がある場合があります。
• バイオマーカーは理論よりも重要です。「断食が始まった」という感覚に頼るのではなく、ケトン体、炎症マーカーの動態、T細胞の機能指標を客観的に監視することが理にかなっています。
• 医学的なロマン主義は抜きにして、長期の断食は万能薬ではなく、治療の代わりでもありません。人によっては、期待される抗炎症効果の変化はわずかかもしれません。

著者らが次のステップと呼んでいる指示は次のとおりです。

• どのような期間/頻度で食事制限をするか、またどのような組み合わせ（例えば、断食前または断食中の運動）がケトーシスを促進し、特に肥満における免疫代謝を「再構築」するかを確認します。
• エネルギーストレスの「記憶」としてのエピジェネティックマーク（β-ヒドロキシブチル化）の役割と、炎症の持続的な軽減との関連性を評価する。
• 断食が誰にとって、どのような状況で実用的かつ有意義な利益をもたらすかを理解するために、併存疾患のある人々を含む、より大規模で多様なサンプルに設計を拡大します。

結論

断食はほとんどの人において代謝の「脂肪-ケトンモード」を引き起こし、炎症を抑えることができます。しかし、肥満ではこの反応は弱まります。ケトン体とそのシグナル伝達誘導体が減少し、ミトコンドリアT細胞応答の柔軟性が低下し、炎症プロファイルがより持続的になります。つまり、「炎症を治すための断食」戦略は、基礎にある免疫代謝、そして場合によっては運動、睡眠、食事によるサポートを考慮した個別化が必要です。

出典：Neudorf H. et al.肥満患者における断食に対する免疫代謝反応の変化iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872