脾臓を標的とする：ループス治療薬を送達する新たな方法

ヒューストン大学は、全身性エリテマトーデス（SLE）に対する脾臓特異的な薬剤送達のコンセプトを開発しました。バイオエンジニアのティアンフー・ウー氏率いるチームは、脾臓を「標的」とする脂質ナノ粒子を作製するために、米国国防総省から100万ドルのインパクトアワードを受賞しました。このナノ粒子はマンノースで修飾されており、脾臓内の免疫細胞（B細胞、形質細胞様樹状細胞、マクロファージ）上のマンノース受容体に結合するようになっています。全身に免疫抑制剤を「投与」するのではなく、免疫反応が活発化する部位に直接作用させることが狙いです。

研究の背景

全身性エリテマトーデス（SLE）は、自己活性化B細胞とインターフェロン（IFN）応答、特に形質細胞様樹状細胞（pDC）によるIFN-α産生に基づく多系統自己免疫疾患です。B細胞とインターフェロンというこの軸は現在、主要な治療標的となっています（B細胞活性化に対するベリムマブ、IFN-α受容体に対するアニフロルマブ）。しかし、その有効性は、疾患の多様性と全身免疫抑制のコストによって制限されています。

病態形成の鍵となる「結節点」は脾臓です。濾胞と辺縁帯がここに集中し、自発的な自己免疫胚中心が形成され、pDCが蓄積し、病的なB細胞反応の「供給」が起こります。したがって、脾臓は単なる「観察者」臓器ではなく、自己抗体産生の活発な段階であり、そこから全身への影響が引き起こされます。脾臓細胞へのピンポイントな作用は、理論的には、病気の「火花」が全身に広がる前に消し去ることが可能です。

技術的には、このような標的アプローチは、脂質ナノ粒子（LNP）の進歩と、マクロファージおよび樹状細胞に発現するマンノース受容体（MR/CD206）の標的化によって可能になりました。粒子をマンノースで修飾すると、CD206保有細胞による取り込みが促進され、脂質組成の変化によってLNPの向性が脾臓へと「シフト」します。マンノースを標的としたコンジュゲート／ナノ粒子は、RNAカーゴをマクロファージ／樹状細胞に効果的に送達することが既に示されており、特定の脂質を添加することで脾臓への沈着が促進されます。

このような背景の中、ヒューストン大学の研究チームは、SLEに対する初の脾臓特異的送達システムを提案し、資金を獲得しました。このシステムは、脾臓B細胞、pDC、マクロファージを標的とするマンノース修飾LNPです。このシステムは、局所的に免疫応答を調節することで、広範囲の免疫抑制やB細胞全体の除去に比べて、全身性副作用のリスクを抑えながら、再発の発生率を低減することを目指しています。このコンセプトが前臨床および初期段階の研究で検証されれば、自己免疫疾患の治療における臓器特異的な戦略への一歩となるでしょう。

なぜこれが重要なのでしょうか?

現在のSLE治療レジメンは、感染症、血球減少症、臓器毒性、そして累積的なダメージといったコストと、疾患コントロールとの間で妥協点を見出すことが多い。脾臓は「血流の守護者」であり、フィルターであり、リンパ球の集積場所でもあるため、ループスの病態形成に極めて重要である。治療の焦点を原発臓器に移すことで、全身性の副作用を軽減し、再発をより適切に管理できる可能性がある。

どのように機能するか

• プラットフォーム: mRNA ワクチンでよく知られている脂質ナノ粒子 (LNP)。
• 標的化: 粒子表面のマンノースが脾臓のマンノース受容体に標的結合します。
• 細胞標的: B 細胞、pDC、マクロファージは、SLE における自己免疫反応の主要な推進力です。
• 目標は、完全な免疫抑制や B 細胞の完全な「破壊」ではなく、脾臓における選択的な免疫調節です。

このアプローチは標準的な治療法とどう違うのでしょうか?

• 臓器特異性と全身的影響：免疫システムの残りの部分への「負担によるダメージ」が少ない。
• 「キルスイッチ」の代わりに応答を微調整する: 目標は、B 細胞の保護機能を維持しながら病理学的活動を抑制することです。
• 新しい開発ロジック: 同じ分子標的が異なる臓器 (脾臓と「末端臓器」 - 腎臓、心臓、中枢神経系) で異なる挙動を示す可能性があることを考慮。

これは患者に何をもたらすのでしょうか?

• 広範囲の免疫抑制に比べて感染症や副作用が少なくなります。
• 病的な免疫反応の「ノード」をターゲットにすることで、炎症をより適切に制御します。
• 治療のパーソナライゼーション：特定の患者の炎症が最も活発な場所に応じて、薬剤の「入り口」を異なるものにします。

まだ明らかではないこと

• 前臨床開発が進行中であり、動物および初期段階のヒトにおける生体内分布、用量依存性および安全性を証明する必要があります。
• オンターゲットモニタリング: 脾臓への蓄積と特定の細胞集団に対する作用を確認するには、タグ/スキャナーが必要です。
• スケーリングと規制経路: LNP 生成の再現性、マンノース標的化の安定性、臨床試験のパフォーマンス基準。

次は何？

著者らによると、これはSLEに特化した脾臓標的化の初の試みとなる可能性がある。次のステップは、前臨床試験、「標的化」の検証、そして初期臨床段階への準備である。このコンセプトが成功すれば、リンパ器官で重要なイベントが発生する他の自己免疫疾患に対する臓器特異的な戦略への道が開かれる可能性がある。

出典:ヒューストン大学- 「ヒューストン大学の教授がループス治療のための新たな薬剤送達システムを開発」(2025年8月18日)。