統合失調症における認知障害の初のメカニズムを発見

統合失調症の典型的な話は「ニューロンとシナプス」です。しかし、増え続ける証拠は、白質、つまり軸索を髄鞘化しニューロンを代謝的にサポートする細胞であるオリゴデンドロサイトも影響を受けていることを示唆しています。ミュンヘンの研究者と同僚は、この問題を「両側から」扱いました。一方では、ヒト人工多能性細胞（hiPSC）からオリゴデンドロサイトとその前駆細胞を培養し、統合失調症の遺伝的リスクがどのようにそれらに影響を及ぼすかを調べました。他方では、「トランスレーショナル」臨床コホートを形成し、白質障害のMRI徴候に基づいて患者を選択しました。その結果、簡単に言えば、統合失調症の遺伝学はオリゴデンドロサイトプログラムの障害に関連しており、「不良」な白質を持つ患者では、すでに培養されているiPSCオリゴデンドロサイトは外観と挙動が異なり、より分岐し、変化したシグナル伝達/増殖プログラムを有していました。

研究の背景

長い間、統合失調症は主に「神経シナプス」障害と考えられてきました。しかし、大規模なMRIプロジェクトにより、患者は広範囲にわたる白質障害を有することが明らかになりました。拡散MRIパターン（FAの減少、RDの増大）は、髄鞘形成障害によって最もよく説明されます。これは時期的な観点からも重要です。白質の活発な形成は幼少期から青年期にかけて起こり、ほとんどの人が症状を発症する若年成人期に終了します。これは、ニューロンだけでなく、伝導速度とネットワークの安定性を決定する「髄鞘形成細胞」であるオリゴデンドロサイト（OL）も病態に関与している可能性があることを意味します。

この説は、死後研究や追加の「オミクス」研究によって裏付けられています。統合失調症では、オリゴデンドロサイトの数の減少、「ミエリン」遺伝子の発現の変化、形態学的変化、さらにはミエリン脂質の不均衡が報告されており、ミエリン欠損は認知機能障害や情報処理速度の低下と関連しています。言い換えれば、この症候群の一部は「白端」、つまりオリゴデンドロサイトによる支持と伝導路の髄鞘形成の欠陥に起因する可能性があります。

遺伝学的に、統合失調症は遺伝率の高い多遺伝子疾患です。初期のGWAS解析では、ニューロンセットのエンリッチメントが最も顕著でしたが、オリゴデンドロリネージの寄与を示唆するデータが増えています。重要な疑問が生じます。これはニューロンに起因するものか、それとも部分的に細胞自律性のものなのか、ということです。これをヒト生体組織で検証することは困難であるため、前駆細胞と成熟OLへの分化を標的としたiPSCモデルが用いられます（SOX10/OLIG2/NKX6.2の過剰発現を伴う加速プロトコル、いわゆるSONアプローチを含む）。このようなシステムを用いることで、遺伝的リスクがOLプログラムにどのように「影響」するかを直接観察することが可能になります。

Translational Psychiatry誌に掲載された新しい論文は、これらのギャップを埋めるものです。著者らは、iPSC-OL/OPC転写シグネチャーが統合失調症のGWAS関連において豊富であること、そしてDTIで顕著な白質異常が認められる患者群において、培養されたiPSC-OLが多分岐形態とシグナル伝達／増殖経路の阻害を示すことを示しています。このデザインは、OLの細胞自律的寄与を支持すると同時に、実用的なアプローチを示唆しています。すなわち、DTI/白質に基づいて患者サブタイプを層別化し、オリゴデンドロサイト軸が最も脆弱な部位に「ミエリン中心的」な介入を試験することです。

これはどのようにテストされましたか?

著者らは、ヒトiPSC-オリゴデンドロサイト/OPCのトランスクリプトームを死後ヒト組織の単一細胞データと比較し、分化段階ごとに遺伝子セットを生成した。その後、統合失調症の統合GWAS統計（MAGMAツール）を用いて競合的エンリッチメントを行った。並行して、統合失調症患者と健常対照群からなる臨床コホート（N = 112）において拡散テンソルMRIを実施し、DTIパラメータを用いて白質障害の程度別に層別化した。重度障害群からは皮膚/血液細胞を採取し、hiPSCに再プログラム化した後、オリゴデンドロサイト（患者N = 8、健常者N = 7）に分化させた。これらの「個別化」細胞において、形態（分岐、分岐長、節点数）とトランスクリプトームを評価した。

主な調査結果

• オリゴデンドロサイトのシグネチャーは統合失調症の遺伝学に豊富です。hiPSC-OPC/OL プロファイルはヒトの死後データとよく相関し、その遺伝子セットは統合失調症の GWAS 関連性で有意な豊富さを示し、オリゴデンドロ系譜の細胞自律的な寄与を示しています。
• 患者における「成熟した」OLの形態は変化している。統合失調症群のiPSC-OLでは、対照群と比較して、枝の総長が増加し、「接合部」の数が増加している、つまり過分岐が観察された。
• シグナル伝達と増殖は「オフ」です。トランスクリプトーム解析により、オリゴデンドロサイトのシグナル伝達と分裂経路の調節不全が示され、これは形態学的変化と論理的に関連しています。
• 生体内脳接続。DTI-白質（ミエリンに起因する可能性が高い広範囲の伝導障害）を介した選択戦略により、「オリゴ」成分が最も顕著な患者を正確に捕捉することができ、この特徴はペトリ皿に「移送」されました。

なぜこれが重要なのでしょうか?

統合失調症は多遺伝子性であり、遺伝的リスクは長らくほぼ完全に「神経系」に起因すると考えられてきました。本研究は、これまで不明だった点を新たに提示します。リスクの一部はオリゴデンドロサイトに直接発現し、神経機能不全の二次的影響に限定されないということです。実用的な意味合いは2つあります。第一に、ミエリン中心的アプローチ（OL成熟の調節、再髄鞘形成）は、特に白質と密接に関連する情報処理症状や認知障害に対して、生物学的根拠を強固にします。第二に、DTIによる層別化は、オリゴデンドロサイト軸が鍵となる患者のサブタイプを特定し、標的を絞った介入を検証するのに役立つ可能性があります。

新しい手法と信頼できる理由

研究チームは、SOX10/OLIG2/NKX6.2（SON）を過剰発現するhiPSCのオリゴデンドロサイト分化を「加速」させるという、既に検証済みのプロトコルを活用し、「細胞」データをヒト死後プロファイルと慎重に照合することで、典型的な落とし穴（過剰統合による変動の不鮮明化、多重比較における保守的な補正）を回避しました。重要なのは、臨床的側面が診断に限定されなかったことです。DTIアプローチにより、細胞表現型を白質の個々の特徴に「グラウンディング」することが可能になりました。全体として、これにより細胞自律性成分に関する結論の信頼性が向上します。

これは以前のデータとどのように一致するのでしょうか?

大規模な多施設MRI研究により、統合失調症では白質が広範囲に破壊されていることが示されており、DTI指標の構成は、まさにOLが担う機能であるミエリン形成障害に最もよく似ています。死後研究では、オリゴデンドロサイト数の減少、「ミエリン」遺伝子の発現変化、そしてOLの形態変化が認められています。今回の論文は、遺伝、生体内の脳、そして細胞という3つのレベルを、一つの因果関係に巧みに「つなぎ合わせ」ています。

これは次に何を意味するのでしょうか?

• サブタイプバイオマーカー: DTI メトリックとオリゴデンドロサイト経路の循環/細胞マーカーの組み合わせは、認知結果の層別化と予後の基礎となる可能性があります。
• 新たな介入のポイント。OLの成熟経路、その分岐と増殖の制御は、薬理学的調節と認知リハビリテーションの「補助」の候補となる。
• スクリーニング用iPSCプラットフォーム。顕著なDTI障害を持つ患者から採取した個別化OLは、ミエリン／分岐／シグナル伝達に影響を与える化合物の試験に便利な試験床となります。

制限

これは関連研究であり、統合失調症の遺伝学的特性がオリゴデンドロサイトの機能的特徴と関連していることを強く示唆していますが、特定の遺伝子を修正することで表現型が「治癒」するとは示していません。「細胞」サブセットは小規模（患者8名／対照7名）であり、DTIの選択は巧妙ではあるものの、本研究結果は顕著な白質異常を有するサブタイプを代表するものとなっています。最後に、分岐形態はミエリンの直接的な指標ではなく、電気伝導性と再髄鞘形成のレベルでの確認が必要です。

簡単に言えば、3つのテーゼ

• 統合失調症の遺伝的リスクはオリゴデンドロサイト/OPC 遺伝子プログラムに多く含まれており、この系統の寄与は細胞自律的です。
• 白質異常のある患者の場合、培養されたiPSC-オリゴデンドロサイトは過分岐した形態を示し、シグナル伝達/増殖経路が阻害されています。
• DTI → iPSC-OL 戦略は、髄鞘形成と認知機能をターゲットとした個別テストと標的介入の実用的な基盤を提供します。

出典：Chang M.-H. et al. iPSCモデリングにより、統合失調症におけるオリゴデンドロサイトの遺伝的関連性と形態学的変化が明らかに. Translational Psychiatry, 2025年8月16日. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x