2型糖尿病患者のミトコンドリアは欠陥タンパク質で詰まっている、と科学者らが発見

老化に伴う疾患は、がん、心血管疾患、2 型糖尿病など、タンパク質の合成と折り畳みの欠陥に関連しています。

これまでの研究で、2型糖尿病患者では、膵臓の島にあるインスリン産生β細胞においてタンパク質のミスフォールドが起こることが示されています。その結果生じるストレスは、主に細胞内におけるタンパク質の産生と分布を担う小胞体である小胞体に局在すると考えられています。そして最終的に、このストレスは細胞死につながります。

Nature Metabolism誌に掲載された新たな研究で、ミシガン大学の科学者たちは、ミトコンドリアにもミスフォールドしたタンパク質が蓄積し、β細胞の死につながることを発見しました。このプロセスを逆転させることは、2型糖尿病の治療に役立つ可能性があります。

2型糖尿病患者では、インスリンとアミリンという2つのタンパク質がしばしばミスフォールドすることが以前から知られていました。どちらもβ細胞によって産生されます。

• インスリンは細胞が糖を吸収するのを助けることで血糖値を下げます。
• アミリンは食後の満腹感を促進します。

アミリンは、糖尿病患者のβ細胞内で、アルツハイマー病の脳に見られるアミロイドプラークに似たアミロイド凝集体を形成する可能性があります。

「糖尿病患者の膵島細胞では、これまでこの2つのタンパク質が唯一研究対象となってきました」と、ミシガン糖尿病研究センター所長で糖尿病研究教授のスコット・スレイマンプール博士は述べています。
「私たちは、この問題に偏見なくアプローチし、これらの細胞に含まれるミスフォールドタンパク質をすべて特定したいと考えました。」

科学者たちは、健康なβ細胞と糖尿病患者のβ細胞の遺伝子とタンパク質の配列を解析することで、誤って折り畳まれたミトコンドリアタンパク質を除去する防御システムが2型糖尿病では活性化されていないことを発見した。

特に、損傷したタンパク質や誤って折り畳まれたタンパク質を除去する役割を持つタンパク質 LONP1 のレベルが、糖尿病患者の細胞では低下していることが判明しました。

「LONP1はこれまでもまれなミトコンドリア疾患と関連付けられてきたが、2型糖尿病におけるその役割を示したのはこれが初めてだ」とスレイマンプール氏は語った。

研究者らは、この発見を裏付けるため、活性型LONP1システムを持つマウスと持たないマウスを比較しました。LONP1を持たないマウスは、血糖値が高く、β細胞が少なかったのです。これらの異常はLONP1の再導入によって改善しました。このことから、このシステムを標的とすることが新たな治療選択肢となる可能性が示唆されます。

「2型糖尿病患者は、ミスフォールドしたタンパク質を除去するのに問題があることは明らかです」とスレイマンプール氏は付け加えた。
「次のステップは、これらのタンパク質を正しく折り畳んだり除去したりするのを助ける薬剤を見つけることです。」

研究グループは、2型糖尿病の病態経過の研究にも関心を持っています。この疾患は成人期に発症することが多いため、研究者たちは、ミスフォールドしたタンパク質が時間の経過とともに蓄積し、最終的にβ細胞を圧倒して疾患につながるのではないかと推測しています。そのため、早期介入が鍵となる可能性があります。