研究はHPVが免疫細胞を再プログラムして癌の増殖を助ける仕組みを示している

ケック医科大学（USC）ノリスがんセンターの研究チームは、ヒトパピローマウイルス16型（HPV16）が腫瘍の免疫監視からの回避にどのように役立つかを明らかにしました。ウイルスの2つの腫瘍タンパク質、E6とE7は、微小環境中の細胞にインターロイキン-23（IL-23）の分泌を促します。このシグナルは、T細胞による感染細胞およびがん細胞の殺傷を阻害します。マウスモデルでは、IL-23阻害により治療用HPVワクチンの効果が大幅に向上し、どちらか一方のみの戦略と比較して生存期間が延長しました。

研究の背景

ヒトパピローマウイルス（HPV）、特にHPV16株は、子宮頸がんの主な原因であり、中咽頭腫瘍のかなりの割合を占めています。予防ワクチンであるガーダシル9は確実な予防効果を発揮しますが、感染前に限られます。そのため、既に感染し発病している人を対象とした治療ワクチンの開発が積極的に進められています。その目的は、T細胞を訓練してウイルス抗原（E6/E7）を認識し、腫瘍を破壊することです。しかし、その臨床効果は依然として限定的でばらつきがあるため、腫瘍微小環境における「免疫抑制」の原因と、それを回避する方法を探る必要があります。

HPV陽性腫瘍には、免疫回避機構が十分に解明されていることが知られています。E6/E7腫瘍タンパク質は、宿主細胞のシグナル伝達経路を再構築し、サイトカインバランスを変化させ、「コールド」な微小環境（細胞傷害性T細胞の活性が低く、抑制性T細胞が優勢な環境）を形成します。E6/E7はこれまで、炎症誘発性でありながら免疫抑制性のシグナル（IL-6など）を増強し、自然免疫応答の一部を弱めることが示されています。USCの新たな研究は、E6/E7が周囲の細胞を「再プログラム」し、腫瘍に対するT細胞の圧力を弱める重要な経路としてのIL-23の役割に焦点を当てています。この「E6/E7 → ↑IL-23 → T細胞抑制」という経路こそが、治療用ワクチンが潜在能力を最大限に発揮しない理由を説明できる可能性があります。

実用上重要な点として、IL-23系は既に薬剤として利用可能となっています。IL-23のp19サブユニットに対するモノクローナル抗体（グゼルクマブ、チルドラキズマブ、リザンキズマブ）およびp40に対するモノクローナル抗体（ウステキヌマブ、IL-12/23）は、乾癬などの免疫炎症疾患に長年使用されており、明確な投与レジメンと安全性プロファイルを有しています。これは、腫瘍学における併用戦略の試験への「近道」となります。すなわち、腫瘍における局所的な免疫ブレーキを除去するためのHPV治療ワクチンとIL-23阻害薬です。

臨床的観点から、次のステップは明らかです。それは、IL-23阻害がワクチン誘導性T細胞の「手綱を真に解き放ち」、HPV関連腫瘍（子宮頸部、中咽頭）の制御を改善することをヒトにおいて確認することです。USCの著者らは、このような計画を明確に示し、予備的な結果は細胞系とマウスで得られたことを強調しています。したがって、包含バイオマーカー（IL-23レベル、E6/E7シグネチャー）と十分に検討されたエンドポイント（T細胞浸潤、臨床反応、生存）を用いた初期段階の試験が必要です。より広い視点で見ると、IL-23軸は、このサイトカインが上昇している非HPV腫瘍のサブセットにも関連している可能性がありますが、これは別途検証が必要です。

なぜこれが重要なのでしょうか?

HPV16は、HPVの主要な発がん性株であり、子宮頸がんの半数以上、およびHPV関連咽頭腫瘍の約90%の原因となっています。予防ワクチンであるガーダシル9は優れた予防効果をもたらしますが、それは感染前に限られます。そのため、世界中で治療ワクチン（既に感染し発病している人向け）の試験が積極的に行われています。その目的は、T細胞にE6/E7タンパク質を認識しさせ、腫瘍を攻撃させることです。しかし、その効果は依然として一定ではありません。新たな研究により、その理由の一つが解明され、ワクチンとIL-23阻害剤の併用が提案されています。

仕組み（3つのステップのメカニズム）

1. ウイルスタンパク質E6/E7 → IL-23の放出。腫瘍と周囲の細胞は、炎症を誘発するが免疫抑制的なモードに「再配線」される。
2. IL-23 → T細胞阻害。T細胞が増殖し、細胞傷害性が悪化し、腫瘍が増殖します。
3. IL-23阻害 → ワクチンの「自由な作用」。IL-23に対する抗体はT細胞の機能を回復させます。マウスでは、ワクチンとの併用はどちらか単独の方法よりも効果的です。

何が示されたのか

研究者らはHPV16腫瘍をマウスに移植し、治療用ワクチンを投与することで、ウイルス抗原に対する特異性を持つT細胞を誘導しました。試験管内でIL-23を添加すると、これらのT細胞の分裂能力と標的への殺傷能力が低下しました。生体モデルでは、IL-23を中和すると腫瘍内のキラーT細胞数が増加し、ワクチンとの併用により、いずれか単独のアプローチよりも強力な免疫応答と長期生存が誘導されました。並行して、研究者らはRNAとクロマチンを解析することで、E6/E7がIL-23をどのように増強するかを詳細に追跡しました。

臨床言語への翻訳

朗報です。IL-23阻害剤は既にFDA（米国食品医薬品局）の承認を受けており（乾癬などの治療薬として）、腫瘍学における臨床試験への道が加速します。HPV治療ワクチンとの併用も検討されています。その仕組みはシンプルです。ワクチンは「鋭敏化した」T細胞を作り出し、抗IL-23抗体が腫瘍によるT細胞の活性化を抑制するのです。著者らはすでに独自のワクチン候補を開発しており、併用療法の試験を計画しています。

文脈と境界

これは前臨床段階であり、細胞系とマウスを用いています。ヒトへの適用に先立ち、安全性と試験設計（投与量、患者の選択、組み入れバイオマーカー）に関する段階があります。しかし、独立系報道機関は、HPV腫瘍におけるT細胞に対する「ブレーキ」としてのIL-23のメカニズムは説得力があり、併用戦略は合理的であると強調しています。

これは特に誰に関係があるのでしょうか?

• E6/E7 → IL-23 シグネチャー経路が発現している HPV 関連子宮頸がんおよび中咽頭がんの患者。
• 治療用 HPV ワクチンの治験に参加している、または参加を計画している方（抗 IL-23 との組み合わせが次の波となる可能性があります）。
• 可能性としては、IL-23 が上昇する一部の非 HPV 腫瘍 (一部の膀胱腫瘍や精巣腫瘍など) がありますが、まだテストされていません。

今後の研究で何が重要になるか

• 臨床試験の設計: エンドポイント (T 細胞浸潤、ウイルス除去、腫瘍反応) の選択、ワクチン → 抗 IL-23 またはその逆のレジメン。
• 選択バイオマーカー: IL-23 レベル、E6/E7 発現、ホット/コールド腫瘍転写シグネチャー。
• ワクチンよりも幅広い組み合わせ：抗 PD-1/PD-L1、局所アジュバント、放射線療法 - 相乗効果を正しく組み合わせる方法。
• 免疫抑制のリスク：IL-23 阻害剤の長期使用に伴う感染症および増悪の抑制。

要するに：何を持っていくか

• HPV16はIL-23を介して腫瘍微小環境を「再教育」し、抗腫瘍T細胞をオフにします。
• マウスにおける IL-23 阻害は治療用 HPV ワクチンの作用を増強し、生存期間を延長します。
• 臨床への近道が生まれつつあります。IL-23 阻害剤はすでに市場に出回っています (他の適応症では)。
• 次のステップは人間を対象とした併用臨床試験です。

出典: 南カリフォルニア大学ケック医科大学プレスリリース (2025 年 8 月 19 日)。