薬の副作用ではなく、インフルエンザそのもの：大規模な研究で小児におけるオセルタミビルの回復が示された

抗ウイルス薬オセルタミビル（タミフル）が、混乱から幻覚に至るまで、小児の「神経精神疾患」を引き起こすのか、それともインフルエンザウイルス自体が原因なのか、20年にわたり議論が続いてきました。ヴァンダービルト大学による大規模研究で、その答えが見つかりました。インフルエンザに罹患した小児において、オセルタミビルによる治療は重篤な神経精神疾患のリスクを約50%低下させる一方、インフルエンザに罹患していない小児において、オセルタミビルを予防的に服用した場合のリスクはベースラインと変わりません。つまり、リスクを引き起こしているのはタミフルではなく、インフルエンザであるということです。この研究はJAMA Neurology誌に掲載されています。

研究の背景

2000年代の「鳥インフルエンザ」や季節性インフルエンザの流行以来、小児科医は深刻な疑問を抱いてきました。なぜ一部の小児は、インフルエンザを背景に、ウイルスによるものか、あるいは治療によるものかに関わらず、発作、錯乱、精神病エピソード、そして急激な行動変化を起こすのでしょうか？ インフルエンザ自体が神経系に影響を与える可能性があり（熱性けいれん、脳症、感染後精神症状）、高熱、脱水、炎症性カスケードを伴う場合、リスクはさらに高まります。こうした背景から、オセルタミビルを投与された小児における神経精神症状の症例が公になり、この薬剤は潜在的に「脳に危険」であるという評判を得ました。

薬理学的には、オセルタミビルには明らかな「神経精神医学的」標的はありません。ウイルスノイラミニダーゼを阻害するプロドラッグであり、標準用量では血液脳関門の透過性が限られています。しかし、臨床疫学では「混合適応」の影響が知られています。重症患者はより積極的な治療を受けることが多く、その結果、治療法に関わらず、初期の合併症リスクが高くなります。そのため、ジレンマが生じます。インフルエンザ発症2日目または3日目の小児がタミフル服用中に発作や幻覚を起こしたとしても、それは因果関係を証明するものではありません。インフルエンザ自体、そしてその炎症性背景自体が、その症状を引き起こした可能性があるからです。

問題を解決するには、大規模で適切に設計されたコホート研究と、正確な「時間マッチング」が必要です。インフルエンザが確認された時期とそうでない時期の子どもを比較し、発症した子どもの中でオセルタミビルを投与された子どもと投与されなかった子どもを比較し、感染していない接触者における予防コースを個別に検討します。ハードエンドポイント（発作、脳炎、精神病、自殺行為による入院／救急外来）も重要であり、系統的誤差を最小限に抑える方法（併存疾患、年齢、季節を考慮した、一人の患者における自己モニタリング）も重要です。

小児医療現場は、まさにそのような答えを切実に必要としています。親や医師の中には、昔からの「怖い話」を理由に治療を延期してしまう人もいますが、ウイルス複製の早期抑制こそが、神経学的合併症を含む合併症のリスクを軽減する可能性を秘めています。小児における神経精神疾患の主な原因がインフルエンザ自体であり、抗ウイルス療法によってそのリスクが増大するのではなく、むしろ軽減されることが証明されれば、早期投与の推奨が強化され、この薬剤に対する偏見を払拭するのに役立つでしょう。

何が示されたのか

• インフルエンザ自体は、インフルエンザにかかったことのない小児と比較して、小児の神経系および精神系の合併症のリスクを高めます。
• インフルエンザ患者の場合、オセルタミビルによる治療を受けると、治療を受けなかった場合と比較して、重篤な神経精神疾患の発生リスクが約半分に減少しました。
• インフルエンザに罹患していない小児に対するオセルタミビルの予防的投与では、ベースラインと比較してリスクは増加しませんでした。

研究の実施方法

この後ろ向きコホート研究には、テネシー州メディケイド制度に加入している5歳から17歳までの児童・青少年692,295人が含まれていました（観察期間：2016～2020年）。観察期間中、1,230件の重篤な神経精神疾患イベント（神経系イベント898件、精神疾患イベント332件）が記録されました。「重篤」なイベントには、例えば、発作、脳炎、意識障害、運動障害、自殺または自傷行為、精神病／幻覚、重度の気分障害などが含まれます。

• 著者のデザインと結論（PubMed 抄録）：インフルエンザの流行期には、オセルタミビルは重篤な神経精神疾患のリスク低下と関連しており、結果はインフルエンザ合併症の予防にこの薬剤を使用することを支持している。

なぜそれが重要なのか - そして実際には何が変わるのか

• 長年の恐怖を和らげる。長年、タミフルのパッケージには、神経精神病的影響の可能性に関する「黒枠」の警告が付いていました。新たな証拠は、薬剤ではなくインフルエンザが原因であり、実際にはタミフルが予防効果をもたらすことを示唆しています。
• 治療を遅らせないでください。インフルエンザが疑われる小児（特にリスク群）の場合、オセルタミビルの早期投与により神経学的／精神医学的合併症のリスクを軽減できる可能性があります。
• 推奨事項の遵守。著者らは、これが小児インフルエンザに対する抗ウイルス薬の処方に関する専門家団体（AAPを含む）の立場を強化するものであると強調している。

覚えておく価値のある事実と数字

• 5～17歳の子ども692,295人。4年間の観察（2016～2020年）。
• 期間中に 1,230 件の重篤な神経精神疾患が発生しました (約 900 件が神経系、330 件が精神疾患)。
• インフルエンザ患者の場合、オセルタミビルは、治療を行わない場合と比較して、そのような事象のリスクを約 50% 低減します。

2024/25シーズンの状況

多くのセンターでは、この前のシーズンに小児のインフルエンザによる神経学的合併症（発作や壊死性脳症を含む）がより頻繁に、より重篤に報告されており、臨床的に疑われる場合は抗ウイルス療法を遅らせてはならないというもう一つの論拠となっている。

ニュアンスと限界

• 観察設計: 理想は RCT ですが、ここでは大規模な実世界データが使用されており、交絡が残る可能性があります。
• 一般化可能性: コホート - テネシー州メディケイド。結果は他の州/国および保険対象集団で確認する必要があります。
• 稀な事象 ≠ ゼロリスク：あらゆる薬剤と同様に、個々の反応は起こり得るため、症状のモニタリングが不可欠です。（しかし、新たなデータによると、平均的には治療が明らかに有利であることが示唆されています。）

親は何をすべきでしょうか?

• インフルエンザの症状が現れたらすぐに小児科医に連絡してください。最初の 48 時間以内に連絡を開始するのが最適です。
• タミフルの「恐怖物語」を理由に治療を中止しないでください。神経系に対する保護効果があることを示す証拠があります。
• 他の病気や薬と同様に、お子様の状態（眠気、発作、行動）を監視し、心配な場合は支援を求めてください。

著者のコメント

著者らは、リスク源はオセルタミビルではなく、インフルエンザそのものであるという結論を極めて率直に述べています。インフルエンザの臨床検査および臨床的診断を受けた小児コホートにおいて、オセルタミビルは重篤な神経精神疾患イベントのリスクを約50%低下させるのに対し、インフルエンザに罹患していない患者における予防的使用では、ベースラインと比較してリスクは増加しませんでした。これらの結果は、小児患者におけるインフルエンザ合併症の予防にオセルタミビルを使用することを支持するものであると研究チームは述べています。

著者が個別に強調している点:

• 以下の3つの観察結果を総合すると、薬剤自体がイベントを「誘発する」という仮説は支持されない：(1)インフルエンザの期間はリスクの増加と関連している。(2)インフルエンザの間は、治療はリスクの減少と関連している。(3)インフルエンザがない場合、予防的オセルタミビルはリスクを増加させない。
• 実際的な意味: 小児にインフルエンザの臨床的疑いがある場合、特にリスクグループでは治療を遅らせないでください。「神経精神医学的副作用」に関する懸念が、タイムリーな投与を妨げるべきではありません。
• 研究計画上の制約：本研究は、非常に大規模なデータ（約692,000人の小児、重篤な事象1,230件）に基づく観察研究です。残存交絡因子が存在する可能性があるため、著者らは他の集団における再現を求めています。稀な個別反応の可能性も否定できないため、臨床観察は引き続き必須です。

グループの最終的な見解は、「我々のデータは、インフルエンザが重篤な神経精神疾患のリスクを高め、オセルタミビルがそれを防ぐという見解と一致している」というもので、これはインフルエンザの季節に医師と親の両者が判断を下す際の指針となるはずだ。

結論

「現実世界」から得られたビッグデータにより、古い神話は覆されました。オセルタミビルは小児に神経精神症状を引き起こさないというものです。むしろ、インフルエンザの場合、リスクを約半分に低減します。これは、主な危険はウイルス自体に由来し、適切なタイミングで抗ウイルス療法を行うことが、この危険を低減する有効な手段の一つであることを意味します。

出典（原著研究）：オセルタミビル治療の有無によるインフルエンザと小児および青年の神経精神医学的事象、JAMA Neurology、2025年。doi ：10.1001/jamaneurol.2025.1995