遺伝子と年齢が明らかにした認知機能の変異に関する新たな証拠

Nature Medicine誌に掲載された最近の研究では、特定の遺伝子と年齢が認知能力に及ぼす影響が検証されています。研究者らは、将来の疫学研究や介入研究のために、認知能力と遺伝子型に基づいて層別化されたコホートを作成する上で、この研究結果がどのような有用性を持つかについて議論しています。

現在の推定では、新たな治療法が開発されているにもかかわらず、2050年までに最大1億4000万人が認知症を発症する可能性があると示唆されています。

神経変性疾患の治療薬として承認されている多くの新薬は、当初は進行期および不可逆期にある患者を対象に試験が行われており、その結果、治療効果が限定的となる場合が多くあります。したがって、神経変性疾患の前臨床段階および早期段階に関する最新の理解を深めることは、神経変性の進行を予防し、患者の生活の質を回復するための新しい治療法の有効性を評価する上で役立ちます。

これが、認知症の発症と、それに対する薬物の影響を調べるために長期間にわたって追跡調査できる人々を対象とした現在の研究の動機となった。

研究参加者は全員、イギリスの国立医療研究機構（NIHR）の職員で、もともとは実験医学と臨床試験のボランティアのデータベースとして設立された。

研究参加者全員について、遺伝子型と表現型の両方が利用可能であり、その大多数はベースライン時点で健康でした。この目的のため、NIHRバイオリソース内の21,000人以上の参加者からなる遺伝子と認知（G&C）コホートが、標的コールの対象として選定されました。

本研究では、年齢、関連する遺伝子型、人口統計学的および社会経済的情報に伴う認知能力（表現型）の変化を調査しました。本研究では、複数の領域にわたる11の認知テストに加え、G6およびG4と名付けられた2つの新しい認知能力指標が用いられました。

G4は短期記憶、流動性知能、結晶性知能を含む要約指標であり、G6は反応時間、注意力、情報処理速度、実行機能を要約した指標です。両指標の遺伝的背景は、生涯を通じて認知機能に影響を与える新たな遺伝子座を特定するために利用されました。

研究の結果、語彙 (VY) を除く 13 個のパラメータすべてが互いに正の相関関係にあることが示され、語彙 (VY) は正と負の両方の相関関係を示しました。

この研究結果は、使用されたデバイスの種類を考慮して調整されており、そうでなければテストの点数に影響を与えていたでしょう。しかし、今後の研究では、デバイスの種類が年齢、社会経済的地位、教育水準によって異なり、それが異なる表現型に寄与していることも考慮する必要があります。

認知能力は、VYを除く全ての検査において加齢とともに低下しましたが、VYは加齢とともに上昇しました。この結果は、60歳以上の人ではVYが低下するという以前の研究結果と矛盾しています。

性別は認知能力の変動の0.1～1.33%を説明するものであり、男女ともに時間の経過とともに同様の種類と程度の認知機能低下を経験することを示しています。G4とG6は、各テストにおける変動の大部分を説明しました。

教育レベルが最も低い2つのグループの成績は最も悪く、教育レベルと認知能力の間には直線関係が見られました。教育レベルの欠如は、ほぼすべてのテストにおいて認知能力と負の相関関係を示しました。

アポリポタンパク質E（APOE）遺伝子型については、約1万人分のデータが利用可能であったが、いずれの検査においても表現型との相関は認められなかった。アルツハイマー病多遺伝子リスクスコア（AD-PRS）アプローチでは、認知能力への有意な影響は認められなかった。

遺伝子型と表現型の相関は、表現型間の相関よりも強かった。さらに、表現型の遺伝率は0.06から0.28の範囲で、これは先行研究と同様であった。

G4関連遺伝子の機能マッピングにより、高齢者の認知機能障害におけるミクログリアを介した免疫経路に関与する遺伝子が同定されました。G6に関しては、グリコーゲン代謝に関与するグリコーゲン分岐酵素1（GBE1）が認知機能と関連しており、全般的な認知能力における役割を示唆しています。

全ゲノム関連研究（GWAS）により、いくつかの新たな遺伝子座が特定され、そのうちの1つはAPOE遺伝子と比較してG4遺伝子の変異が185倍も大きいことを説明しました。また、IQとG4遺伝子およびG6遺伝子の間にも強い遺伝的相関が見られました。

流動性知能と結晶性知能の領域は、将来の教育的成功のより良い指標となる可能性があります。G4はG6と比較して、教育成績との遺伝的相関が2倍以上であったためです。重要なのは、G4とG6はアルツハイマー病（AD）と強い相関を示さなかったことです。これは、正常な認知とADには異なる遺伝的要因があることを示唆しています。

結論：本研究では、複数のツールを用いて、正常な認知機能の遺伝学的メカニズムと神経変性のメカニズムを区別しました。これらの異なる経路を認識することは、加齢に伴う認知機能低下を予防または軽減するための分子標的を特定する上で不可欠です。

研究参加者は全員白人ヨーロッパ人であったため、結果の一般化には限界がありました。さらに、本研究では全ての認知領域を評価したわけではありません。

G4関連遺伝子の機能マッピングには今後の研究が必要です。しかし、動物の認知能力は加齢に伴う正常なヒトの認知能力の変化を反映していないため、これは非常に困難な課題です。

私たちは現在、参加者全員の認知プロファイリングを繰り返して、時間の経過に伴う認知軌跡を決定し、それをより多様な民族グループを含むように拡大し、学術研究者と産業界の研究者の両方にとっての潜在的な課題を豊かにするためにロングリードゲノム配列解析を行っています。