円形脱毛症の原因としての紅色扁平苔癬の水疱型

水疱性扁平苔癬（類天疱瘡性ゴム苔癬、Kaposi M. 1892; 水疱性出血性苔癬、Straus W.1933）

水疱性扁平苔癬（VFL）は、まれな皮膚疾患の一種です（この疾患全体の2～4%）。50歳以上の女性に最も多くみられます。水疱は通常、扁平苔癬が激しく悪化した際に発生し、かゆみが増すのを伴います。この皮膚疾患の進行過程における様々な期間を経る一段階です。

症状

典型的な丘疹やプラークの表面には、それほど頻繁ではありませんが、それらの隣に、漿液性または漿液性血性の内容物を含む緊張した大小の水疱が現れます。 多くの場合、それらは少量で現れます。厚いカバーにより、水疱は長期間開かなくなります。 丘疹やプラークに発生した水疱性要素の周囲には、浸潤帯があり、これは扁平苔癬の丘疹性要素の特徴です。 通常、発疹は多形性で広範囲に広がり、さまざまなサイズの小胞性要素に似ており、扁平苔癬の典型的な丘疹は、皮膚、口腔粘膜、そして時には性器に見られます。 皮膚上の嚢胞性要素の進化の過程で、びらん性および潰瘍性病変、漿液性および出血性の痂皮が形成されることがあります。 場合によっては、萎縮の色素沈着領域または無皮膚炎に似た病巣が残ります。ごく稀に、すね、足、口腔粘膜、頭皮などに水疱性の発疹が散発的に現れることがあります。時には、水疱性の発疹が臨床症状の大部分を占めることがあり、このまれな形態の扁平苔癬の診断を著しく複雑にします。水疱性の要素が頭皮に限局すると、萎縮性脱毛症、または偽性脱毛症の病巣が発生します。一部の研究者によると、水疱性またはびらん性の扁平苔癬の症状を示す40人以上の患者に頭皮病変が見られます。この割合は明らかに誇張されていると考えられます。水疱性の発疹、典型的な扁平苔癬の丘疹、および偽性脱毛症の組み合わせは、通常、同じ疾患の症状です。水疱性の扁平苔癬は、中毒性皮膚炎または腫瘍随伴症で観察されることがあります。

海外の皮膚科医の中には、この皮膚疾患を水疱性型と類天疱瘡型に区別する人もいます。最近までは臨床的および組織学的に区別されていましたが、近年では免疫電子顕微鏡検査と免疫蛍光法も用いられています。水疱性扁平苔癬では、発疹は通常短期間で、典型的な病変部またはその近傍に水疱が現れる原因は、基底層細胞の顕著な空胞変性です。表皮下の水疱は、扁平苔癬に特徴的な変化を伴います。直接および間接の免疫蛍光法は陰性です。

類天疱瘡型の扁平苔癬では、典型的な発疹が急激に出現し、急速に全身に広がる傾向があります。その後、患部と健常部の皮膚の両方に大きな水疱が突然出現します。水疱は典型的な扁平苔癬の病変部にのみ現れる場合もあります。この皮膚疾患の類天疱瘡型では、組織学的に表皮下の水疱が認められますが、扁平苔癬の特徴的な徴候は認められません。

免疫学的研究

患部皮膚および病変周囲の皮膚の凍結切片を用いた直接免疫蛍光染色では、基底膜層に免疫グロブリンGおよび補体分画C3が線状に沈着していることが明らかになった。これにより、水疱性類天疱瘡と同様に大きな水疱が形成される。免疫電気顕微鏡検査では、水疱の基底部に免疫グロブリンGおよび補体分画C3が沈着していることが明らかになったが、水疱性類天疱瘡と同様に水疱の帽部には沈着していない。これは、類天疱瘡型の扁平苔癬では基底膜が分裂しないため、免疫グロブリンGおよび補体分画C3の沈着が水疱の基底部にのみ認められるが、これは水疱性類天疱瘡では典型的ではないためである。

免疫ブロット法では、分子量180kDおよび200kDの抗原が明らかになり、これらは水疱性類天疱瘡の基底膜抗原と類似しています。このことから、一部の皮膚科医は、類天疱瘡型の扁平苔癬患者において、扁平苔癬と水疱性類天疱瘡が併存している可能性を示唆しています。他の研究によると、この皮膚疾患の類天疱瘡型と水疱性類天疱瘡の基底膜抗原は異なることが示されています。そのため、この問題に関する統一見解はまだ形成されておらず、さらなる研究が必要です。

組織病理学

水疱性の扁平苔癬は、表皮下の亀裂またはかなり大きな空洞の形成、および基底層細胞の顕著な空胞変性を特徴とします。真皮には、典型的または萎縮性の扁平苔癬に特徴的な変化が見られます。これは、多数の組織球が混在する、血管周囲のリンパ球浸潤で、帯状であることが多いです。細胞浸潤は表皮に近接しており、下縁は鋭い帯状です。古い発疹では、表皮に萎縮症状が現れ、その突起は滑らかになりますが、角質増殖と顆粒球症はほぼ常に存在します。真皮の浸潤は密度が低く、組織球と線維芽細胞の数が増加し、結合組織は硬化します。

診断

水疱性扁平苔癬は、発疹要素が水疱である皮膚疾患（尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、多形滲出性紅斑、類天疱瘡型硬化性苔癬、疱疹状皮膚症、水疱性中毒性皮症）とは区別されます。大小の水疱に加えて、典型的な多角形の丘疹、個々の水疱の周囲に沿った炎症性浸潤帯、辺縁表皮剥離の症状の欠如、塗抹標本における棘融解性天疱瘡細胞の消失、そして扁平苔癬に典型的な組織学的変化により、通常は正しい診断が下されます。まれに、扁平苔癬の典型的な要素を伴わない孤立性水疱症状では、診断が困難となる場合があります。

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処理

萎縮性扁平苔癬はまれな皮膚疾患の一種で、通常は慢性的に発症し、数年にわたって再発を繰り返します。頭皮に限局する場合は、萎縮性脱毛症（偽性脱毛症）の病巣が形成されます。これらの病型はしばしば治療抵抗性を示すため、繰り返しの治療が必要となることがよくあります。

萎縮性脱毛症を発症した患者は、診断を確定するために検査を受ける必要があります。病歴を注意深く調査し、皮膚疾患の発症または悪化と薬剤の摂取との関連性に注意を払うことが重要です。近年、様々な薬剤の摂取によって、扁平苔癬に類似または同一の発疹が出現する可能性があることを裏付けるデータが数多く蓄積されています。これらの薬剤には、β遮断薬、フロセミド、アシクロビル、テトラサイクリン、イソニアジド、クロルプロパミド、その他、扁平苔癬の治療に処方されることが多い抗マラリア薬などが含まれます。したがって、まず、皮膚疾患の悪化（かゆみの増強、新生苔癬様皮膚炎の出現、そして時には水疱性発疹）を引き起こす薬剤を除外することが推奨されます。扁平苔癬患者の治療に推奨される多くの薬剤の有効性は、厳密に評価されておらず、比較研究でも証明されていません。これは主に、広域スペクトル抗生物質、グリセオフルビン、フチバジド、ビタミンA群、B群、D群、E群、PP群、免疫調節剤などに当てはまります。有効性の評価と判定が難しいのは、一般的な扁平苔癬はほとんどの場合、1～2年以内に自然に退行するためです。また、皮膚病の退縮に対する示唆の影響も否定できません。濾胞性型や萎縮型を含む、広範囲に及ぶ非定型で長期的な扁平苔癬では、上記の薬剤は通常、明確な治療効果を示しません。 4-アミノキノリン誘導体（ヒンガミン、デラギル、レソキン、プラケニル）、グルココルチコステロイドホルモン、レチノイド（ネオチガゾン、ロアキュタン）、および光感受性剤の同時経口投与によるPUVA療法の使用は、他の治療法よりも期待できます。扁平苔癬の症状が顕著で、上記の薬剤に耐性のある患者には、免疫抑制効果のあるシクロホスファミドまたはシクロスポリンA（サンディミュン・ネオーラル）を使用することができます。これらの薬剤は、グルココルチコステロイドホルモン療法が無効または投与不可能であった場合に、疾患の長期寛解をもたらす可能性があります。抗コリン作用のある抗ヒスタミン薬（ヒドロキシシンまたはアタラックス）またはアドレナリン受容体遮断薬（プロメタジンまたはジプラジン）の投与も、補助療法として使用されます。

濾胞性扁平苔癬の患者には、4-アミノキノリン誘導体、クロロキン、低用量のグルココルチコステロイドホルモン（通常はプレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロン）、およびレチノイドの併用療法が優先されます。萎縮性扁平苔癬の患者には、4-アミノキノリン誘導体、低用量のステロイドホルモン、またはこれらの併用療法が処方されます。水疱性皮膚疾患では、中用量のグルココルチコステロイドホルモンが通常、速やかな治療効果をもたらします。

特定の種類の扁平苔癬の患者に対する治療法を選択する際には、医師は今後の治療法の真の利益と潜在的な害を慎重に検討する必要があります。アミノキノリン誘導体の処方は、その中等度の免疫抑制作用、核酸、プロスタグランジンの合成阻害、白血球の走化性阻害、そしてリソソーム膜の安定化作用に基づいています。

アミノキノリン製剤の処方における禁忌は、肝機能または腎機能障害、妊娠および授乳中、心拍リズムの乱れを伴う心血管疾患、血液疾患および白血球減少症、重度の糖尿病、および薬剤に対する過敏症です。アミノキノリン誘導体による治療を開始する前に、血液および尿検査を実施し、肝酵素（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT））を測定し、血中尿素、クレアチニン、ビリルビン値が正常であることを確認する必要があります。眼科医による初回診察も重要です。治療中は、毎月血液像、3ヶ月に1回肝酵素、4～6ヶ月に1回視覚器官の状態をモニタリングする必要があります。

アミノキノリン誘導体の使用にはさまざまな計画があります。コース治療または継続治療が使用されます。したがって、クロロキン二リン酸（ヒンガミン、デラギル、レゾキン）またはヒドロキシクロロキン硫酸塩（プラケニル）は、多くの場合、7〜10日間のコースで処方され、1日2回、食後に1錠（0.25または0.2）を3〜5日間の休憩を挟んで服用します。必要に応じて、3〜5コースの治療（60〜100錠）が実行されます。継続治療では、アミノキノリン誘導体の1つが1〜2か月間、毎日1錠（または2錠）処方されます。医師は、アミノ、キノリン薬による治療中に神経系、胃腸管、末梢血組成、心筋、視覚器官、皮膚から生じる可能性のある望ましくない結果を考慮する必要があります。睡眠障害、耳鳴り、頭痛、めまい、発作、精神病が起こる可能性があり、悪性筋無力症に似た症状がまれに見られますが、その場合の筋力低下は軽度です。アミノキノリン製剤を長期使用すると、肝機能障害、吐き気、嘔吐、腹痛が起こることがあります。眼科的障害としては、視力低下、複視、不可逆性網膜症などがあります。白血球減少症は、治療開始後3ヶ月以内に最も多く発症します。心筋のジストロフィー性変化と異常な心拍リズム（心電図、T波の変化）が起こる可能性があります。皮膚の光線過敏症、顔面、口蓋、脛前面、爪床の青みがかった色素沈着が起こる可能性があります。赤毛の人は、頭髪、顎、眉毛が灰色がかった色になることがあります。まれに、中毒性皮疹が発生し、苔癬様発疹または蕁麻疹様発疹が現れ、さらにまれに中毒性表皮壊死融解症が発生することがあります。乾癬が悪化する可能性もあります。

萎縮性扁平苔癬は患者の生命を脅かすものではありません。偽皮疹の発症状態は、美容上の欠陥にすぎません。この点で、治療効果の範囲において、グルココルチコステロイドは、その高い有効性にもかかわらず、第一選択薬として使用すべきではありません。はい、偽皮疹に加えて発疹が著しく広がる場合、患者に対する中用量および高用量のグルココルチコステロイドの重要性は不当です。それらの長期使用は、患者に利益よりも多くの害をもたらします。場合によっては、禁忌がない場合、低用量のステロイドホルモンを4〜6週間処方し、徐々に中止することができます。グルココルチコステロイドホルモンは、皮膚に対して抗炎症、免疫抑制、および抗増殖作用を持っています。これらは顕著な血管収縮作用を有し、プロスタグランジンの合成を抑制し、炎症部位への好中球の遊走と貪食能を阻害し、皮膚における硬化過程の制限につながる線維芽細胞の活動を抑制します。免疫抑制作用は、細胞反応を担うTリンパ球の抑制、Tリンパ球数および循環単球数の減少、Tリンパ球およびマクロファージの機能阻害、免疫複合体および補体の形成抑制として現れます。コルチコステロイドは、皮膚におけるデオキシリボ核酸（DNA）の合成を抑制し、抗同化作用および萎縮作用を有します。

ステロイドホルモンの使用禁忌は、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、食道炎、過酸性胃炎、糖尿病、急性精神病、イツェンコ・クッシング症候群、皮膚または内臓の感染症（膿皮症、膿瘍、骨髄炎、血栓性静脈炎、単純ヘルペスおよび帯状疱疹、真菌性疾患、結核、胆嚢炎、腎盂腎炎など）、高血圧、月経困難症、白内障、膵炎、肥満、心臓の重度の変性変化および心筋梗塞後の状態、骨粗鬆症です。小児におけるコルチコステロイドの長期使用は、成長障害、骨化過程、思春期遅延を引き起こす可能性があります。

1980年代には、プレソシルが皮膚科診療で広く使用されるようになりました。1錠あたり、デラギル0.04g、プレドニゾロン0.75mg、アセチルサリチル酸0.2gが含まれています。抗マラリア薬と少量のグルココルチコステロイドホルモンの併用は、扁平苔癬の患者に忍容性が高く、それぞれの薬剤の治療効果を高めます。コルチコステロイドとアセチルサリチル酸の併用は不要であることが判明しました。同時使用により、血中のアセチルサリチル酸濃度が大幅に低下し、治療濃度を下回るためです。必要かつ禁忌がない場合は、以下の手順に従って、クロロキン二リン酸（またはヒドロキシクロロキン硫酸塩）とプレドニゾロン（またはメチルプレドニゾロン）の併用療法を行うことをお勧めします。クロロキン二リン酸（ヒンガミン、デラジール、レソキン）1錠を5〜6週間処方し、プレドニゾロン1錠（0.005g）を2週間朝の食後に服用します。その後、プレドニゾロン1/2錠を2週間朝に服用し、1/4錠をさらに2週間服用します。 クロロキン二リン酸とプレドニゾロンの推奨用量は、プレソシル6錠に相当します。通常、このような薬の服用計画で合併症は発生しません。さらに穏やかな併用療法も可能であり、クロロキン二リン酸を1錠毎日7〜10日間服用し、3〜5日間の休憩を挟みながら、プレドニゾロンを0.005（1錠）の用量で継続して服用し、2週間ごとに徐々に半分に減らします（1/2〜1/4〜0）。このような併用療法を中止した後は、グリシラムを1日3～4回、食前30分に2～4週間服用することをお勧めします（1錠には、裸甘草の根から単離されたグリチルリチン酸のモノ置換アンモニウム塩0.05gが含まれています）。グリシラムは副腎皮質を中等度に刺激するため、ある程度の抗炎症作用があります。グリシラムは、器質性心疾患、肝機能障害、腎機能障害のある患者には禁忌です。

ビタミンAの合成誘導体（芳香族レチノイド）は、頭皮の病変を伴う広範囲の毛包性苔癬（毛包性苔癬）に使用されます。アシトレチン（ネオチガゾン）、イソトレチノイン（ロアキュタン、13-シス-レチノイン酸）、エトレチナート（チガゾン）には抗角化作用があり、皮膚疾患の症状の一つである重度の角質増殖において最も顕著です。これは、角質細胞間の接着力の低下によるものです。レチノイドはまた、特に表皮の有棘層における細胞増殖を抑制し、腫瘍の成長を遅らせ、コラーゲンの合成を促進し、グリコサミノグリカンの産生を増加させ、抗炎症作用も有します。他のレチノイドとは異なり、イソトレチノイン（ロアキュタン）は皮脂腺を縮小し、その分泌を抑制し、主に毛包内の角質増殖と好中球の走化性を抑制します。レチノイドの使用禁忌は、妊娠、授乳中、肝機能または腎機能障害、血中トリグリセリドおよびコレステロール値の上昇、消化管の炎症性疾患（胃炎、消化性潰瘍、胆嚢炎、大腸炎など）、肥満、重度の糖尿病、ビタミンA過剰症、テトラサイクリン、ニゾラール、またはメトトレキサートの併用、薬剤に対する過敏症です。レチノイドには催奇形性（非変異原性）があるため、若い女性への処方は、胎児への影響（奇形症候群）と治療中および治療後の避妊の必要性について患者に説明した後、厳密に定義された適応症にのみ行うことができます。

治療は次の月経の2～3日目に始まり、周期の次の4週間続きます。避妊に加えて、妊娠検査が行われます。エトレチノイン（チガゾン）またはアシトレチン（ネオチガゾン）で治療する場合、中止後少なくとも2年間は妊娠を避ける必要があります。これは、アシトレチンで治療する場合、血清中にアシトレチンだけでなくエトレチナートも出現するリスクがあるためです。したがって、必要な避妊期間は、エトレチナートで治療する場合と同じである必要があります。イソトレチノイン（ロアキュタン）の服用を中止した後、少なくとも1～2か月は妊娠を避ける必要があります。

アシトレチン（ネオチガゾン）はエトレチナート（チガゾン）の活性代謝物であり、エトレチナートと同様の適応症と禁忌を有します。近年、エトレチナートよりも体外への排泄がはるかに速く、組織への蓄積も少ないことから、臨床現場ではエトレチナートに取って代わっています。成人におけるアシトレチンの初期投与量は、2～4週間、20～30mg（10mgカプセルおよび20mgカプセル）です。その後、必要に応じて、1週間に10mgずつ徐々に増量し、最大用量である1日50～75mgまで増量することができます。

イソトレチノイン（ロアキュタン）の初期投与量は、体重1kgあたり0.5mgです。治療は通常、少量（20mg；1日2回、食事中に10mgを服用）から開始し、その後、顕著な臨床効果が得られるまで徐々に増量します（1日の最大投与量は40～60～70mgです）。4週間の治療後、患者は体重1kgあたり0.1～0.3mgのイソトレチノインの維持投与に移行します。治療期間は通常12～16週間を超えません。投与を中止した後も、薬の効果はさらに4～5ヶ月持続します。

エトレチナート（チガゾン）は、1975年に臨床診療に導入された芳香族レチノイドグループの最初の薬剤です。現在では、組織に蓄積せず、望ましくない影響を引き起こす可能性が低い活性代謝物であるアシトレチン（ネオチガゾン）の合成により、ほとんど使用されていません。エトレチナートによる治療は、カプセルで1日10～25 mgから開始し、体重1kgあたり薬剤1mgの計算に基づいて、1週間ごとに最大量まで徐々に増量しますが、1日75 mgを超えないようにしてください。臨床効果が得られた後、エトレチナートの1日量を約半分に減らすことが推奨されます（体重1kgあたり0.3～0.5 mgに基づく）。薬剤の低用量（0.5 mg / kg）ですぐに治療を開始することも可能です。

レチノイド治療中は、毎月、血中総コレステロール値、トリグリセリド値、アラニンアミノトランスフェラーゼ（GALT）値、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）値、アルカリホスファターゼ値を検査し、血液像を検査する必要があります。これらの生化学的パラメータのいずれかが正常範囲を超えた場合、または好中球減少症、血小板減少症、貧血、赤沈亢進が認められた場合は、これらのパラメータが正常範囲に戻るまで治療を中断する必要があります。レチノイド治療のリスク要因となる疾患のある患者は、1日投与量を減らし、適切な食事療法（肥満の場合）を指導し、飲酒を禁止する必要があります（禁酒の必要性を患者に理解させる必要があります）。ビタミンAおよびテトラサイクリン系抗うつ薬は、レチノイドと同時に処方しないでください。頭蓋内圧亢進の兆候（頭痛、視力障害、四肢のしびれなど）が現れた場合は、レチノイドの投与を中止する必要があります。

レチノイド治療中はコンタクトレンズを使用しないでください。イソトレチノインを数週間服用すると、多毛症や薄毛につながることがあります。レチノイドの副作用は非常に多様で、本質的にはビタミンA欠乏症の症状に相当します。血管炎と口、鼻、目の粘膜の乾燥は、ほぼすべての患者で最初に現れます。手のひらや足の裏の角質層の猩紅熱のような剥離、皮膚の剥離、皮膚の菲薄化、脆弱性の増加が現れる可能性があり、時には痒み、爪囲炎、眼瞼結膜炎、鼻血などの症状も現れます。治療を中止すると、これらの症状はすぐに治まります。

レチノイドを長期使用すると、脱毛の増加、爪甲の成長と構造の変化（ジストロフィー、爪剥離症）が起こる可能性があります。まれに、皮膚の色素沈着、発毛速度の変化、ひび割れも起こることがあります。筋肉痛や関節痛がよく見られます。高用量のレチノイドを長期使用すると、骨増殖症、骨粗鬆症、骨の菲薄化、腱や靭帯の石灰化（腱石灰化）が起こることが報告されています。レチノイドのこれらの同様の影響はまれにしか発生せず、予測不可能であり、治療中断後に徐々に消失します。小児では骨端骨の早期骨化が観察されています。そのため、脊柱、長管骨、手足の関節のX線モニタリングが推奨されます。血液像の変化が現れる場合があります：貧血、好中球減少症、血小板減少症、赤沈上昇。レチノイド治療中の合併症のリスクは、薬剤の投与量、使用期間、および併存疾患の種類によって異なります。リスク因子（肥満、糖尿病、アルコール依存症、肝障害、脂質代謝障害など）を有する患者では、合併症の発生率が著しく高くなります。臨床結果が許す限り、レチノイドの投与量は控えめにする必要があります。

多くの研究者が、他の治療法に抵抗性のある広範囲の扁平苔癬患者において、PUVA療法の高い有効性を報告しています。しかし、光化学療法は安全ではなく、多くの禁忌があります。主な禁忌としては、重度の肝機能障害および腎機能障害、妊娠、糖尿病、甲状腺中毒症、高血圧、結核、てんかん、光線皮膚症、腫瘍性疾患の疑い（皮膚リンパ腫を除く）などが挙げられます。治療は皮膚病の増悪期に段階的に行われ、局所グルココルチコステロイドとの併用により光化学療法の有効性が向上します。

グルココルチコステロイドは、軟膏、クリーム、または結晶懸濁液（例えば、ケナログ40を3～5 mlのリドカイン溶液で希釈したものを15～30日に1回）の形で、限られた病変に外用することができます。中等度および高活性の局所ステロイドで最良の効果が得られます。頭皮から吸収されるステロイドの量は前腕からの4倍であることを考慮する必要があります。ステロイド軟膏は、萎縮性脱毛症が既に形成されている部位には塗布しないでください。皮膚疾患の活動性症状がある病変の末梢領域に塗布することをお勧めします。偽毛包領域の増加は、全身治療と外用治療を組み合わせることで止めることができます。