アルツハイマー病の遺伝子は誰にでも同じではない：研究で133の新たなリスク変異が発見される

認知症に関して言えば、遺伝学は長らくほぼヨーロッパのみを対象としてきました。しかし、Nature Communications誌に掲載された新たな論文は、この見方を覆すものです。科学者たちは、アルツハイマー病および関連認知症（AD/ADRD）に関連する遺伝子変異の、これまでで最大規模の多国籍カタログを作成し、主要な遺伝子の影響が遺伝子の起源に大きく依存していることを示しました。最も重要なのは、有名なAPOE ε4がどのように「振る舞う」のか、そして他のどのような遺伝子変異がその影響を増強したり、逆に軽減したりできるのかということです。

研究の背景

アルツハイマー病および関連認知症（AD/ADRD）には、強い遺伝的要素が存在します。APP遺伝子、PSEN1/2遺伝子における稀で浸透率の高い変異（家族性）から、低～中程度の強度を持つ数十の「一般的な」アレルまで、多遺伝子性リスクを形成します。こうした背景から、APOE遺伝子は依然として「重いアンカー」であり続けています。ε4アレルは疾患の発症確率を著しく高め、発症年齢を遅らせる一方、ε2アレルはより予防効果を発揮します。しかし、その影響の大きさは普遍的ではなく、遺伝的起源、APOE遺伝子周辺の連鎖構造、および隣接する修飾因子に依存します。

歴史的に、認知症の遺伝子研究の大部分はヨーロッパ系のサンプルで行われてきました。この「ヨーロッパ中心主義」は、結果の移転可能性を低下させます。マーカー、パネル、多遺伝子指標は、アフリカ系、ラテンアメリカ系、南アジア系、その他の祖先を持つ人々では効果が薄れ、稀な変異はヨーロッパ系では少数、あるいは全く存在しないため、人々の目に留まりにくいのです。その結果、臨床医は「偏った」リスクアレルリストを受け取り、患者は個人のリスク推定値の精度が低下し、標的を絞った予防のための前提条件も弱くなります。

このギャップを埋めるために、多国籍バイオバンク規模のプロジェクトが計画されています。これらのプロジェクトは、(1)「コア」AD/ADRD遺伝子（TREM2、MAPT、GRN、GBA1、SNCA、TBK1、TARDBPなど）における希少バリアントおよびスプライシングバリアントのマップを精緻化すること、(2)APOE ε4キャリアにおけるリスク修飾因子（TOMM40およびその周辺領域、ならびに19番染色体外の遺伝子座）を探索すること、(3)異なる集団における頻度と影響を考慮したバリアントの「病原性」の再評価を同時に可能にします。これにより、より信頼性のある遺伝子パネルが提供され、多遺伝子スコアリングの移植性が向上し、ε4の脆弱性を軽減する「耐性」アレルの探索への道が開かれます。

臨床的背景は明確です。集団特有のリスク構造をより正確に理解すればするほど、スクリーニングの設計、検査対象患者の層別化、そして予防的介入のターゲティングをより的確に行うことができます。科学的には、これは「平均的なヨーロッパ人の遺伝子」から、同じ表現型が異なる遺伝子の組み合わせで構成される個別化された祖先リスク像へと一歩前進するものであり、したがって異なる診断および治療法が必要となります。

彼らは何をしましたか?

• 5 つのバイオバンク (All of Us、ADSP、UK Biobank、100K Genomes、AMP PD) を統合しました。
• 私たちは、11 の遺伝的祖先 (ヨーロッパ、アフリカ、ラテンアメリカの混血、アシュケナージなど) の 25,001 件の認知症症例と 93,542 件の対照群を分析しました。
• 私たちは、11 個の「コア」AD/ADRD 遺伝子 ( APP、PSEN1、PSEN2、TREM2、MAPT、GRN、GBA1、SNCA、TBK1、TARDBP、APOE)をスキャンしました。

この研究は、データベースを単に「まとめる」以上の成果を挙げました。研究チームは特に希少バリアントとスプライシングバリアントを探し、ClinVar/ACMG/CADDを用いて病原性を確認し、最も検出力の高いサンプル（ADSP）におけるポリジェニックリスクを計算し、そして最も重要な点として、異なる集団におけるAPOE ε4保因者におけるリスク修飾因子を検証しました。その結果、将来の標的治療や公平で包括的な臨床試験のための実用的なマップが生まれました。

主な調査結果

• 156の変異が特定され、そのうち133は新規でした。これは、AD/ADRDパネルの「補充」としては過去最大規模となります。
• 非ヨーロッパ系のグループでは原因となる可能性のある変異が 26 個見つかり、そのうち 18 個はヨーロッパ系にはまったく見られませんでした。これは、なぜ自分たちを 1 つの集団に限定できないのかというもう一つの論拠となります。
• APOE は確かに「異なる働き」をします。たとえば、rs449647-T はアフリカ系の ε4 キャリアのリスクを増大させましたが、ヨーロッパ系ではリスクを減少させました。TOMM40:rs11556505-T は、特にヨーロッパ系において、ε4 キャリアのリスク増大と関連していました。
• ε4 保因者には潜在的なリスク緩和因子が特定されています: NOCT:rs13116075-G、CASS4:rs6024870-A、LRRC37A:rs2732703-G - 祖先依存の保護効果または修正効果の候補。
• コントロールには、以前は「病原性」と考えられていた 23 の変異体が含まれていました。これは、起源と大規模なデータベースを考慮して注釈を再考する必要があることを思い出させます。

研究結果の規模と「質感」を理解するために、著者らは診断間の「移行」の例を挙げている。PSEN1 p.R269Hは初期のアルツハイマー病だけでなく、晩発性アルツハイマー病でも発見され、ALSで知られるTARDBP p.G287Sは初期の認知症で初めて確認された。このような交差点は、患者の混合表現型を説明するのに役立つ。

なぜ今これが重要なのか

• より正確に言えば、対象は祖先の違いによってリスクの組み合わせが異なることです。治療法や予防法はこの点を考慮する必要があります。
• 公正な試験: 薬が「すべての人に」効くことを保証するために、RCT では多民族コホートと APOE 修飾子による層別化が必要です。
• 正しい遺伝カウンセリング: 「一部には病原性があり、その他には中立的」という選択肢はパラドックスではなくなり、臨床ゲノミクスの標準になります。

具体的にはどのように研究されたのでしょうか?

• 短い読み取りによる WGS (NovaSeq、GRCh38 にアラインメント)、ミスセンス/フレームシフト/ストップ変異およびスプライシングのスクリーニング、続いて CADD>20 および「ケースのみ」の頻度でフィルタリング。
• 英国バイオバンクでは、発見段階で標的遺伝子の変異体が 815 個見つかり、ADSP と 100KGP で検証が行われました。
• 表現型（AD、DLB、FTDなど）の重複が評価されました。そのため、GRN、MAPT、TBK1、GBA1に関する話が生まれました。

これは実践と科学にとってどのような変化をもたらすのでしょうか?

• 診断パネルは「生きていて」、ローカライズされている必要があります。つまり、遺伝子の「ファミリー」は同じですが、祖先によって優先順位が異なります。
• バイオバンクは「データダンプ」ではありません。著者らは、祖先の頻度/関連性を示すオンラインブラウザ（MAMBARD）を公開しました。これは、臨床医や研究者が稀な発見を迅速に検証するためのツールです。
• 新たな予防仮説：「耐性」変異体（ε4 キャリアにおける病気の発症を遅らせるもの）の探索は、遺伝学的に動機付けられた介入戦略への道です。

ニュアンスと限界

• これは機能生物学ではなく、遺伝子関連マップです。「初心者」を対象とした実験が必要です。
• すべてのマーカー (たとえば、C9ORF72 拡張) が WGS ショート リードによって捕捉されるわけではありません。一部の「複雑な」変異は「舞台裏」に残ります。
• バイオバンク全体にわたる表現型の標準化と注釈の品質は永遠の課題ですが、複数のデータベースにわたるスケールと複製により推論はより堅牢になります。

まとめ

この研究は、認知症における遺伝学的「容疑者」のリストを単に拡大するだけでなく、祖先の文脈で遺伝学を読み解くことを私たちに教えてくれます。臨床においては、これはより正確な検査と標的の選択を意味し、科学においては、包括的なRCTを構築し、APOE ε4の脆弱性を「隠蔽」できるリスク修飾因子を探すことを意味します。

出典：Khani M.、Akçimen F.、Grant SM、他「多様な祖先を持つアルツハイマー病および関連認知症のバイオバンク規模の遺伝学的特徴づけ」Nature Communications (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y