アルカプトン尿症-先天性酵素病理学

非常にまれな代謝障害の1つであるアルカプトン尿症は、アミノ酸チロシンの代謝における先天性異常を指します。

また、この症候群は、ホモゲンチジン酸オキシダーゼ欠損症、ホモゲンチジン酸尿症、遺伝性組織褐変症、または黒尿症と呼ばれることもあります。 [1]

疫学

統計によると、人口100万人あたりのアルカプトン尿症の症例は9例以下です。そして、ほとんどのヨーロッパ諸国では、10万から25万人の出生ごとに1つのケースがあります。

ヨーロッパ諸国の中で、例外はスロバキア（特に比較的小さな北西地域）であり、アルカプトン尿症の有病率は1万9千人の新生児に1例です。おそらく、これはそこに住むスロバキアのローマの家族の中で、近親交配（いとこの間の結婚）のレベルがヨーロッパで最も高いという事実によるものです：10-14％。 [2]

原因 アルカプトン尿症

芳香族（ホモサイクリック）α-アミノ酸チロシンの異化作用（代謝分解）の先天性障害としてのアルカプトン尿症の正確な原因が確立されています：このタイプの代謝障害は、数千の1つのホモ接合または複雑なヘテロ接合変異の結果です染色体3上の遺伝子、より正確には、染色体の長腕の遺伝子座3-q23にあるHqG21遺伝子。この遺伝子は[3]、体内のチロシン分解の段階の1つに必要な鉄含有金属タンパク質である肝臓酵素ホモゲンチジン酸-1,2-ジオキシゲナーゼ（ホモゲンチジン酸オキシダーゼまたはホモゲンチジン酸オキシダーゼとも呼ばれる）のヌクレオチド配列をコードし ます。 [4]、 [5]

したがって、アルカプトン尿症は、ホモゲンチジン酸酵素-1,2-ジオキシゲナーゼの欠陥であり、より正確には、その遺伝的に決定された欠損または完全な欠如の結果です。 [6]

先天性発酵症であるアルカプトン尿症は常染色体劣性遺伝として受け継がれます。つまり、子供にアルカプトン尿症が発生するためには、両親がこの酵素の遺伝子を改変している必要があります。利用可能な2つの遺伝子から。

最新のデータによると、HGD遺伝子改変には200以上の変異があり、ミスセンス変異、転座、スプライシングが最も頻繁に観察されます。

危険因子

この先天性発酵症の発症の唯一の危険因子は、その家族歴と、両親がアルカプトン尿症を示さない場合（異常の伝播のリスクは25％）、または1つがHGD遺伝子の2つの改変されたコピーの遺伝です。両親はこの障害を持っています。 [7]

病因

チロシンがタンパク質の合成、色素タンパク質の生成（皮膚色素メラニン、甲状腺ホルモン、カテコールアミン神経伝達物質）で果たす最も重要な役割。

細胞内のチロシンの量を調節するメカニズムは非常に複雑であり、体は分裂することによってその過剰な含有量を正常化します。すべての芳香族アミノ酸と同様に、チロシンの異化作用のプロセスは多段階であり、いくつかの段階で進行します。さらに、チロシンの代謝分解の各段階は、特定の酵素の関与と中間化合物の形成によって起こります。

したがって、最初に、アミノ酸はパラヒドロキシフェニルピルビン酸に切断され、アルカポン-2,5-ジヒドロキシフェニル酢酸またはホモゲンチジン酸に変わります。さらに、アルカポンはマレ酢酸に変換されるべきですが、これは起こりません。 [8]

そして、アルカプトン尿症の病因は、ホモゲンチジン酸の形成の段階でチロシン異化作用の生化学的反応を停止することにあります：それを分解するために必要な酵素は単にありません-ホモゲンチジン酸オキシダーゼ。

ホモゲンチジン酸は体内で使用されておらず、腎臓から排泄されると蓄積する可能性があります。さらに、それは酸化されてベンゾキノアセテート（ベンゾキノン酢酸）になり、組織や体液の分子と結合することにより、メラニンのように着色された生体高分子化合物を形成します。

組織内のこれらの中間生成物の蓄積は、軟骨組織のコラーゲン構造の破壊につながり、そのため、その弾力性が低下します-アルカプトン尿症の多くの臨床的兆候の出現および合併症の発症を伴います。 [9]

症状 アルカプトン尿症

新生児および乳児のアルカプトン尿症は、尿の黒ずみによって現れます。空気に触れると、おむつ、おむつ、下着の尿の色が暗褐色に変わります。これは、ホモゲンチジン酸の蓄積と放出によるもので、これは酸化されてベンゾキノアセテートになります。 [10]

他の症状がない場合、排尿後数時間後に尿が暗くなる可能性があるため、幼児のアルカプトン尿症はタイムリーに認識されないことがよくあります。いくつかの報告によると、診療所の状況では、この発酵症で生まれた生後12か月未満の子供の5分の1しか検出されていません。したがって、親が赤ちゃんの世話に注意を払うことは非常に重要です。

さらに、初期の兆候には、眼の強膜の色素沈着（青みがかった灰色）、および組織褐変症と呼ばれることが多い耳介と鼻の軟骨が含まれます。 [11]

時間の経過とともに、他の症状が現れます。

• 頬骨、脇の下、性器の皮膚の重度の色素沈着;
• 体の発汗部分と接触して衣服を染色する。
• 一般的な弱さの攻撃;
• 嗄声。

上記のように、アルカプトン尿症と 組織褐変症は、チロシン異化作用の同じ違反の同義語であることに留意する必要があります。

メープルシロップ病とアルカプトン尿症。先天性メープルシロップ尿症またはロイシノーシスも代謝障害を指し、同じタイプの遺伝を持ち、突然変異でさえ同じ染色体上で発生しますが、分岐α-ケト酸デヒドロゲナーゼの酵素複合体をコードする遺伝子に関連しています。このため、体は特定のタンパク質成分、特にアミノ酸のロイシン、イソロイシン、バリンを分解することができません。この状態では、尿（および耳垢）は甘い香りがします。さらに、このタイプの有機アシドーシスの臨床像では、色素沈着低下、血圧の変動、痙攣、嘔吐および下痢、血糖値の低下、ケトアシドーシス、幻覚などが観察されます。子供の死亡率はかなりです。高い; 治療を受けていない成人では、脳浮腫が原因で昏睡や死亡が発生する可能性があります。

白皮症とアルカプトン尿症は、チロシンのみを「結合」します。 白皮症は、oculocutaneous白皮症を含む、メラニン色素の生産に影響を与える遺伝子の突然変異によって引き起こされます。先天性の変化は、11番染色体（11q14.3）のTYR遺伝子に見られます。これは、チロシン代謝産物に基づく皮膚色素の形成に必要なメラノソームの銅含有酵素であるチロシナーゼをコードしています。この病気はアルカプトン尿症よりもはるかに一般的です。

合併症とその結果

中間チロシン代謝物（ホモゲンチジン酸とベンゾキノン酢酸）の作用によって引き起こされるアルカプトン尿症の結果と合併症は、反応性色素性ポリマーの沈着、コラーゲン原線維の破壊、および軟骨状態の悪化（それらの耐性の低下を伴う）によって現れます機械的ストレスに）。

数年後、成人期には、大きな関節（股関節、仙腸関節、膝）の変性関節炎と変形性関節症が発症します。椎間腔（特に腰椎と胸椎）の狭窄-石灰化と骨棘の形成を伴う; 軟骨下骨プレートの組織密度が低下し、下にある骨が成長と変形の形成を伴う病理学的リモデリングを受ける可能性があります。 [12]

同じ石灰化による、心臓弁（大動脈および僧帽弁）および冠状動脈の損傷、ならびに冠状動脈性心臓病の徴候、ならびに腎臓および前立腺結石の形成が起こり得る。 [13]、 [14]

診断 アルカプトン尿症

通常、先天性代謝障害の診断は体液の研究に基づいています。

アルカプトン尿症はどのような検査とどのような反応に基づいて診断できますか？尿検査が必要です-ホモゲンチジン酸を検出し、そのレベルを決定するために（通常-1日あたり20-30mg、増加-3-8g）。尿サンプルは、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーを使用した質量分析によって検査されます。尿中の塩化第二鉄の存在についてのスクリーニング検査が可能です。 [15]

迅速な診断方法もあります-紙の乾燥した尿スポットのアルカプトンを（色の濃さで）測定します。

診断を明確にする場合、機器診断（X線）には、変形性関節症やその他の患者の関節病変のX線徴候の特定が含まれます。

診断は、遺伝子検査やDNA配列決定など、遺伝 性疾患の診断などの分子遺伝学的手法によって確認され ます。 [16]

差動診断

鑑別診断には、新生児のヘモクロマトーシスと急性肝不全、メラニン尿症、急性間欠性ポルフィリン症、血球貪食性リンパ組織球症、原発性ミトコンドリア病理学、関節リウマチ、強直性脊椎炎が含まれます。

処理 アルカプトン尿症

アルカプトン尿症の主な治療法は、アスコルビン酸を大量（1日あたり少なくとも1000mg）摂取することです。小児では、これにより尿中のホモゲンチジン酸の排泄が増加し、成人では、尿中のその誘導体であるベンゾキノン酢酸のレベルが低下し、関節とコラーゲンの結合組織構造への結合が遅くなります。 [17]

西ヨーロッパの診療所では、チロシン異化作用の第2段階であるパラヒドロキシフェニルピルビン酸のホモゲンチジン酸への変換を阻害する代謝物のグループの薬剤であるニチジノン（オルファリン）という薬剤がテストされています。しかし、この薬剤の使用はチロシンの蓄積につながり、角膜混濁や羞明、鼻や胃の出血、肝不全、血液の変化などの深刻な副作用を引き起こす可能性があります。ただし、米国では、ニチジノン I型チロシン血症の治療のためにFDAによって承認されてい ます。 [18]、 [19]

このように、理学療法-筋力を高め、関節の可動性を高める運動療法、痛みを制限するバルネオおよびペロイド療法-は、アルカプトン尿症によって引き起こされる関節の問題に対して実行されます。

チロシンは食物とともに供給されるだけでなく、体内で生成されますが、アルカプトン尿症の患者は、タンパク質が少なく、チロシンが豊富な食物、主に牛肉と豚肉、乳製品（特にチーズ）、豆類の摂取を制限する食事をお勧めします。ナッツなどの種子。

防止

遺伝子変異の予防は不可能であり、先天性障害のリスクが高い子供の誕生を防ぐために、家族歴に遺伝性疾患がある夫婦の計画された妊娠の前に必要な医学的および遺伝的カウンセリングがあります自然。 [20]

予測

アルカプトン尿症の過程での死亡者は非常に少なく、心臓や腎臓に影響を与える深刻な合併症によって死に至る可能性があります。したがって、アルカプトン尿症の人々の平均余命については、予後は良好です。

しかし、関節や脊椎の激しい痛みのために生活の質が低下し、可動性が著しく制限され、多くの場合進行性になります。