アザレプトール

アザレプトールは鎮静作用と抗精神病作用を有します。錐体外路障害の発症をほとんど引き起こさないため、「非定型」神経遮断薬のカテゴリーに分類されます。

適応症 アザレプトール

この薬を処方する適応症は統合失調症（標準的な神経遮断薬による治療で効果がない場合、または患者がそれらに対して過敏症である場合）です。

リリースフォーム

25mg錠または100mg錠の錠剤があります。1ブリスターには10錠、1包装には5枚のブリスターストリップが入っています。また、50錠入り容器（1包装あたり容器1個）でも販売されています。

薬力学

この薬剤の有効成分の抗精神病薬効果のメカニズムは、まだ完全には解明されていません。最も活性が高いのは、脳の辺縁系にあるドーパミン受容体です。クロザピンは、ドーパミン受容体（D1型およびD2型）によるドーパミンの合成を阻害します。この特性は、一般的な神経遮断薬ほど顕著ではありません。この物質は主に非ドーパミン作動性領域（ヒスタミン受容体、セロトニン受容体、コリン受容体、αアドレナリン受容体が存在する領域）で合成されます。

クロザピンは結節漏斗路内のドーパミン受容体に結合しないため、血漿プロラクチン濃度にはほとんど影響を与えないか、まったく影響を与えません。

有効成分の特徴的な薬理作用としては、中脳網様体への電気刺激による活性化反応の抑制に加え、顕著な中枢性コリン作動性作用、末梢性作用、および末梢性アドレナリン作動性作用が挙げられます。本剤はカタレプシー様作用を有しません。シナプス前神経根からのドーパミン放出プロセスを遅延させるという証拠があります。

臨床特性：強力な抗精神病作用と鎮静作用を併せ持ちます。同時に、本剤は他の神経遮断薬に特有の錐体外路症状を呈しません（このような作用は、本剤の中枢性抗コリン作用と関連している可能性があります）。アミナジンや他の脂肪族フェノチアジンとは異なり、中枢神経系に対する強い全般抑制作用はありません。

薬物動態

アザレプトールの経口投与後の吸収率は90～95%です。吸収の程度と速度は食物摂取量に依存しません。初回通過時には、薬物は中程度に代謝されます。バイオアベイラビリティは50～60%です。

2回投与後の定常状態において、最高血中濃度は平均2.1時間後（0.4～4.2時間後）に発現します。分布容積は1.6 L/kgです。有効成分と血漿タンパク質の合成率は約95%です。

活性成分は排泄される前にほぼ完全に代謝されます。同時に、この物質の主な分解産物のうち、薬理活性を持つのはデスメチルクロザピンのみです。この代謝産物の特性はクロザピンの作用と類似していますが、その発現は弱く、効果の持続性も劣ります。

有効成分は2段階で排泄されます（平均半減期は12時間（6～26時間））。単回投与（75mg）の場合、半減期は7.9時間です。1週間以上毎日単回投与し、薬剤が定常状態に達した場合、この数値は14.2時間に延長されます。未変化体の少量は尿とともに便中に排泄されます。投与量の約50%は崩壊生成物として尿とともに排泄され、残りの30%は便とともに排泄されます。

濃度の平衡期間中に、薬物の投与量を 1 日 2 回 37.5 mg から 75/150 mg に増加した場合、AUC レベルが直線的 (用量依存的) に増加し、これに加えて血漿中の最小値と最大値の指標も増加することが注目されます。

投薬および投与

1日2～3回、食後に経口服用してください。成人患者の場合、1回量は50～200mgです。1日200～400mgの服用が可能です。治療は通常、25～50mgの用量から開始し、その後1～2週間かけて徐々に増量（1日25～50mg）し、最終的には1日200～300mgまで増量します。

維持療法の場合も外来患者の場合も、1日あたり25～200 mgを服用する必要があります（夕方に1回服用することもできます）。

薬を中止する場合は、1～2週間かけて徐々に用量を減らしてください。1日あたり600mgを超える服用は認められません。

[ 2 ]

妊娠中に使用する アザレプトール

妊娠中は、この薬は慎重に服用する必要があります。この薬は、胎児への悪影響よりも薬の使用による利益の方が大きい場合にのみ処方されます。

妊娠後期（第3トリメスター）における抗精神病薬（クロザピンを含む）への新生児の曝露は、出産後に発現する有害反応（錐体外路障害または離脱症候群を含む）のリスクを高める可能性があり、その持続期間および重症度は様々です。血圧上昇、興奮、眠気、呼吸困難または哺乳障害などの症状が観察されています。したがって、新生児の状態を注意深くモニタリングする必要があります。

禁忌

禁忌には次のようなものがあります:

• 血球数に変化がある場合（無顆粒球症または顆粒球減少症の発生）
• 毒素によって引き起こされるアルコール依存症やその他の精神病。
• 乳児テタニー;
• てんかん;
• 重度の心血管疾患、ならびに腎臓疾患や肝臓疾患。
• 造血系の病理;
• 閉塞隅角緑内障;
• 前立腺肥大;
• 腸弛緩;
• 昏睡状態;
• 血管の虚脱または何らかの原因による中枢神経系機能の抑制。
• 腸閉塞の麻痺型。

副作用 アザレプトール

1日450mgを超える用量で処方された場合、副作用の発現または増強の可能性が高まります。具体的には以下のとおりです。

• 無顆粒球症または顆粒球減少症は主に治療開始後 18 週間に現れます。
• 原因不明の白血球増多症または好酸球増多症が発現することがあります（特に治療開始後数週間）。
• 重度の疲労感や眠気を伴うことがよくあります。頭痛、めまい、てんかん発作、さらには痙攣性ピクピクが現れることもあります。錐体外路障害はごくまれに発症しますが、通常は軽度です。振戦、硬直、アカシジアの出現に関するデータもあります。悪性の神経遮断薬症候群は単独で発症します。
• 口渇、発汗、調節、体温調節機能の障害。また、高体温または多汗症の発症。
• 頻脈または起立性虚脱が生じることがあります。まれに、失神（特に治療開始後数週間）が起こることがあります。血圧の上昇はまれにしか見られません。呼吸抑制または呼吸停止を伴う虚脱が時折起こります。心電図の変化が散発的に現れ、心筋炎、不整脈、血栓塞栓症、または心膜炎を発症することがあります。
• 便秘や吐き気を伴う嘔吐が起こることがあります。肝酵素活性が上昇することもあります。膵炎、肝内胆汁うっ滞または通常型胆汁うっ滞、嚥下困難はまれに認められます。
• 尿失禁、あるいは逆に尿閉の発生に関する情報があります。持続勃起症、尿細管間質性腎炎、クレアチンホスホキナーゼ値の上昇が観察されることがあります。
• 体重増加。皮膚アレルギーが時々観察される。

精神疾患を患い抗精神病薬による治療を受けている患者と治療を受けていない患者の両方で、患者の突然死が同程度に発生するという情報があります。

その他の反応としては、

• 糖尿病の発症および耐糖能の低下;
• せん妄の発生または混乱の出現;
• 心筋症、貧血または血小板減少症;
• 遅発性ジスキネジア;
• 急速に進行する肝壊死;
• ケトアシドーシス、急性高血糖、さらに高トリグリセリド血症または高コレステロール血症、さらには非ケトン性昏睡状態の発生。
• 呼吸プロセスの抑制または停止。

[ 1 ]

過剰摂取

過剰摂取の症状は次のとおりです。

• 眠気、興奮、混乱を感じること。
• 幻覚、けいれん、呼吸困難の出現;
• 頻脈、散瞳、不整脈、錐体外路障害、虚脱、誤嚥性肺炎、さらには気管支喘息の発症。
• せん妄、無気力または昏睡の状態。
• 無反射、または逆に、過剰反射。
• 視力の低下;
• 血圧を下げる;
• 体温の変化;
• 心筋内の伝導障害;
• 呼吸機能の低下または停止。

これらの症状を緩和するために、胃洗浄を実施し、必要に応じて活性炭を投与する必要があります。また、呼吸器系と心血管系のモニタリングを行いながら対症療法も実施します。さらに、水電解質および酸塩基バランスのモニタリングも必要です。

血圧レベルが下がった場合、患者にアドレナリンまたはその誘導体を処方してはいけません。

遅発性反応のリスクを排除するために、少なくとも 4 日間は医師による監視を受ける必要があります。

腹膜透析を伴う血液透析では、望ましい効果が得られません。

他の薬との相互作用

クロザピンは、エチルアルコール、中枢神経抑制薬（ベンゾジアゼピン誘導体、抗ヒスタミン薬、オピオイド薬など）、そしてMAO阻害薬の中枢作用を増強する可能性があります。ベンゾジアゼピン系薬剤との併用、およびベンゾジアゼピン系薬剤投与直後にアザレプトールを併用した場合、低血圧反応、虚脱、呼吸機能の抑制または停止の可能性が高まります。

アザレプトールと降圧作用、抗コリン作用を有する薬剤、呼吸機能を抑制する薬剤を併用すると、両者の効果が相互に増強される可能性があります。

クロザピンと血漿タンパク質と効果的に合成される薬剤（ワルファリンなど）を併用すると、血液中のいずれかの活性成分の遊離分画が増加し、副作用を引き起こす可能性があります。

アザレプトールと骨髄機能を抑制する薬剤との併用は禁止されています。

アザレプトールとエリスロマイシンまたはシメチジンを高用量で併用すると、クロザピンの血漿濃度が上昇し、副作用が発生します。

フルボキサミンまたは他の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（セルトラリンまたはフルオキセチン、パロキセチンまたはシタロプラム）との併用の結果として血清中のクロザピン濃度が上昇するという散発的な報告があります。

ヘムタンパク質P450系の酵素活性を増強する薬剤は、アザレプトールの有効成分の血漿中濃度を低下させる可能性があります。併用していたカルバマゼピンの中止により、クロザピンの血漿中濃度指数が上昇しました。フェニトインとの併用はクロザピンの血漿中濃度指数を低下させ、その結果、薬剤の効果が弱まります。

リチウム系薬剤や中枢神経系に作用する薬剤との併用により、悪性神経遮断症候群を発症する可能性が高まる可能性があります。

アザレプトールは副腎皮質遮断作用を有するため、ノルアドレナリンなどの物質の高血圧作用を軽減するほか、αアドレナリン作用が優位な他の薬剤の高血圧作用を軽減します。また、アドレナリンの昇圧作用も除去します。

[ 3 ]

保管条件

薬は、通常の薬の保管条件（直射日光、子供の手の届かない場所、湿気を避けて）で保管してください。温度は25度以下で保管してください。

賞味期限

アザレプトールは、本剤の製造日から 3 年間使用できます。