アザチオプリン

プリン類似体には主に 6-メルカプトプリンとアザチオプリンの 2 つがありますが、現在臨床診療で使用されているのは後者だけです。

6-メルカプトプリンは、ヒポキサンチンの類似体であり、6-OH基がチオール基に置換されています。一方、アザチオプリンは、S位にイミダゾール環を有する点で6-メルカプトプリンとは異なります。6-メルカプトプリンと比較して、アザチオプリンは経口摂取時の吸収性が高く、作用持続時間が長くなります。体内では、アザチオプリンは赤血球および肝臓で代謝され、生理活性分子（6-チオグアニンおよび6-チオイノシン酸）を形成し、腎臓から排泄されます。

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治療戦略

アザチオプリンに対する急性過敏症反応を除外するために、最初の 1 週間は 1 日あたり 25 ～ 50 mg のテスト用量で治療を開始する必要があります。

その後、4週間ごとに1日あたり0.5 mg/kgずつ増量します。最適用量は1日あたり1～3 mg/kgです。治療開始時には、定期的に（1週間ごとに）血液検査（血小板数の測定を含む）を実施する必要があります。安定した用量に達した後は、6～8週間ごとに臨床検査を実施する必要があります。アザチオプリンの効果は、治療開始後5～12ヶ月以上経過してから現れ始めることに注意してください。アロプリノールを服用している患者、または腎不全の患者では、アザチオプリンの用量を大幅に（50～75%）減量する必要があります。

一般的な特徴

アザチオプリンは、その作用機序から「代謝拮抗剤」と呼ばれる物質のクラスに属します。DNA分子に「偽塩基」として取り込まれ、DNAの複製を阻害する能力を有します。アザチオプリンは、特定の成長段階、主にG期にある細胞に作用する、段階特異的な薬剤と考えられています。高用量では、アザチオプリンはG1期およびG2期におけるRNAおよびタンパク質合成を阻害します。アルキル化剤とは異なり、アザチオプリンは細胞毒性ではなく細胞静止作用を有します。

アザチオプリンの作用機序

アザチオプリンは末梢T細胞およびB細胞減少症を引き起こし、高用量ではT細胞ヘルパーのレベルを低下させ、長期使用では抗体の合成を減少させます。しかし、T細胞抑制因子はアザチオプリンの作用に特に敏感であるため、低用量の薬剤を服用している場合でも、抗体の合成がわずかに増加する可能性があります。アザチオプリンは、それぞれ自然細胞傷害および抗体依存性細胞傷害の発現に関与するNK細胞とK細胞の活性を抑制することを特徴としています。

臨床応用

RAにおけるアザチオプリン1.25～3mg/kg/日の有効性は、一連の対照試験によって確認されています。一般的に、関節リウマチにおけるアザチオプリンの臨床的有効性は、シクロホスファミド、非経口投与の金製剤、D-ペニシラミン、抗マラリア薬と同等です。関節リウマチにおいて、ステロイド節減効果が求められる、リウマチ性多発筋痛症に類似した症状を呈する高齢患者には、アザチオプリンを処方すべきと考えられています。

全身性エリテマトーデスにおいては、短期観察（1～2年）では、グルココルチコイドのみを投与された患者群とグルココルチコイドとアザチオプリンの併用投与群との間に臨床効果に有意差は認められませんでした。しかし、5～15年後の治療結果を評価したところ、併用療法には、腎障害の進行を遅らせ、増悪回数を減らし、グルココルチコイドの維持用量を低く抑えられる可能性など、一定の利点があることがわかりました。しかし、アザチオプリンを投与された患者では、感染性合併症（特に帯状疱疹）、卵巣不全、白血球減少症、肝障害、腫瘍リスクの増加など、様々な副作用の頻度が著しく増加します。

特発性炎症性ミオパチーでは、グルココルチコイド抵抗性の患者の約3分の1が、一般的に用いられるアザチオプリンの用量（2～3mg/kg/日）に反応を示し、ステロイド節減効果は半数の症例で認められますが、これはメトトレキサート治療よりもやや劣ります。アザチオプリン治療の最大臨床効果および臨床検査効果は、6～9ヶ月後に初めて現れます。維持用量は50mg/日です。

小規模な対照試験の結果は、乾癬性関節炎、ライター症候群、ベーチェット病におけるアザチオプリンの有効性を示しています。

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