白血球接着の欠陥

白血球と内皮細胞、他の白血球、細菌との接着は、主要な貪食機能（感染部位への移動、細胞間のコミュニケーション、炎症反応の形成）の遂行に不可欠です。主要な接着分子には、セレクチンとインテグリンが含まれます。接着分子自体、または接着分子からのシグナル伝達に関与するタンパク質の欠陥は、貪食細胞の抗感染反応に顕著な欠陥をもたらします。近年、同様の欠陥がいくつか報告されていますが、このグループで最初に報告され、臨床症状において最も典型的なのは白血球接着不全Iです。

白血球接着障害の病態

LAD Iは、β2インテグリンファミリーの共通鎖遺伝子であるCD18の変異によって引き起こされる常染色体劣性疾患です。この遺伝子はITGB2と呼ばれ、21番染色体長腕に位置しています。インテグリンは、すべての白血球の表面に存在する膜貫通タンパク質です。白血球（主に好中球）が内皮にしっかりと接着し、感染部位まで内皮を透過して遊走するために不可欠です。CD18インテグリンのβ鎖に欠陥があると、受容体全体の発現が低下し、好中球の遊走が不十分になります。

白血球接着障害の症状

現在までに、この疾患の症例は600件以上報告されています。感染は主に皮膚と粘膜に影響を及ぼします。患者は傍直腸膿瘍、膿皮症、中耳炎、潰瘍性口内炎、歯肉炎、歯周炎を呈し、歯の喪失に至ります。患者はまた、呼吸器感染症、無菌性髄膜炎、敗血症にも罹患します。この疾患の最初の症状は、多くの場合、臍帯断端の遅延喪失（21日以上）および臍炎です。表在性感染はしばしば壊死につながり、この疾患の特徴的な徴候は、末梢血中に顕著な好中球増多を伴う膿形成の欠如です。慢性で長期にわたり治癒しない潰瘍性病変が形成されることがよくあります。主な病原体は黄色ブドウ球菌とグラム陰性細菌です。一部の患者は重度の真菌感染症を呈します。ウイルス感染の頻度は増加しません。

一部のミスセンス変異を有する患者では、CD18の発現率が低く（2.5～10%）、臨床症状は著しく軽度です。これらの患者は通常、診断が遅れ、生命を脅かす感染症を発症しないこともあります。しかし、軽症であっても、白血球増多、創傷治癒不良、重度の歯周病が認められます。

変異キャリアでは CD18 の発現率が 50% ですが、臨床的には明らかではありません。

白血球接着障害の診断

本疾患の特徴的な所見は、白血球増多（15～160 x 10 ⁹ /L）であり、好中球は50～90%を占めます。機能検査では、好中球遊走障害（皮膚窓）、顆粒球のプラスチック、ガラス、ナイロンなどへの接着、補体依存性貪食能の著しい低下が認められます。その他の好中球機能検査は通常正常です。

好中球のフローサイトメトリー検査では、好中球およびその他の白血球において、CD18および関連分子であるCD11a、CD11b、CD11cの発現が消失しているか、著しく低下していることが明らかにされます。しかしながら、CD18が完全に機能不全に陥っているにもかかわらず、CD18の発現が正常である症例もいくつか報告されています。

白血球接着障害の治療

造血幹細胞移植（HSCT）は最適な治療法です。さらに、LAD症候群、特にI型患者は、移植片拒絶反応において接着分子が重要な役割を果たすため、ある程度は移植の理想的な候補となります。したがって、これらの分子の欠損は移植片拒絶反応を複雑化し、移植片の生着を確実にします。LAD I型の本質を解明したことで、1990年代初頭には、LFA1に対するモノクローナル抗体（MAb）を用いた拒絶反応の薬理学的予防法が開発され、この方法は様々なHSCT適応の患者において有効であることが証明されています。つまり、抗LFA1 MAbの導入は人工的な接着欠陥を生じさせ、つまり患者においてLAD症候群を「模倣」することで拒絶反応の可能性を低減します。この方法は、例えば血球貪食性リンパ組織球症など、先天的に拒絶反応の可能性が高い患者群において特に効果的です。LAD患者の治療におけるHSCTに加えて、早期かつ強力な抗菌療法を必要とする感染症への対策も重要です。予防的な抗菌療法では、感染症の発生率を大幅に減らすことはできません。

遺伝子治療は2人の患者では失敗に終わった。

予報

HSCT を行わない場合、重度の LAD I を患う小児の 75% は 5 歳を超えて生存できません。

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