膵臓の内分泌機能

膵臓は腹腔の後壁、胃の後ろ、L1-L2レベルに位置し、十二指腸から脾臓門まで伸びています。長さは約15cm、重さは約100gです。膵臓は十二指腸弓部に位置する頭部、体部、そして脾臓門に達し後腹膜に位置する尾部から構成されています。膵臓への血液供給は、脾動脈と上腸間膜動脈によって行われます。静脈血は脾静脈と上腸間膜静脈に流入します。膵臓は交感神経と副交感神経によって支配されており、これらの神経の末端線維は膵島細胞の細胞膜に接触しています。

膵臓には外分泌機能と内分泌機能があります。後者はランゲルハンス島によって担われ、膵臓全体の質量（100万～150万個）の約1～3%を占めています。それぞれの直径は約150µmです。1つのランゲルハンス島には80～200個の細胞が含まれています。ランゲルハンス島には、ポリペプチドホルモンを分泌する能力に応じていくつかの種類があります。A細胞はグルカゴン、B細胞はインスリン、D細胞はソマトスタチンを産生します。また、血管作動性間質性ポリペプチド（VIP）、消化管ペプチド（GIP）、膵ポリペプチドを産生すると考えられるランゲルハンス島細胞も多数発見されています。B細胞はランゲルハンス島の中心部に局在し、残りは周辺部に位置しています。細胞の大部分（60%）は B 細胞、25% は A 細胞、10% は D 細胞、残りは全体の 5% です。

インスリンは、B細胞内で粗面小胞体のリボソームで合成される前駆体であるプロインスリンから生成されます。プロインスリンは3つのペプチド鎖（A、B、C）で構成されています。A鎖とB鎖はジスルフィド結合で結合し、CペプチドがA鎖とB鎖を繋いでいます。プロインスリンの分子量は9,000ダルトンです。合成されたプロインスリンはゴルジ体に入り、タンパク質分解酵素によって分子量3,000ダルトンのCペプチド分子と分子量6,000ダルトンのインスリン分子に分解されます。インスリンのA鎖は21個のアミノ酸残基、B鎖は30個のアミノ酸残基、Cペプチドは27～33個のアミノ酸残基で構成されています。プロインスリンの生合成過程における前駆体はプレプロインスリンです。プレプロインスリンは、B鎖の自由端に23個のアミノ酸からなる別のペプチド鎖が結合している点でプロインスリンと異なります。プレプロインスリンの分子量は11,500ダルトンです。ポリソーム上で急速にプロインスリンに変換されます。ゴルジ体（ラメラ複合体）から、インスリン、Cペプチド、そして部分的にプロインスリンとなったインスリンが小胞に入り、そこでインスリンは亜鉛と結合して結晶状態で沈着します。様々な刺激の影響を受けて、小胞は細胞膜へ移動し、エミオサイトーシスによって溶解したインスリンを毛細血管前腔へ放出します。

最も強力な分泌刺激因子はグルコースであり、これは細胞膜の受容体と相互作用します。インスリンの反応は2段階に分かれています。第1段階（速い段階）は合成されたインスリンの貯蔵量（第1プール）の放出に対応し、第2段階（遅い段階）は合成の速度（第2プール）を特徴付けます。細胞質酵素（アデニル酸シクラーゼ）からのシグナルはcAMP系に伝達され、ミトコンドリアからカルシウムを動員し、インスリンの放出に関与します。グルコースに加えて、アミノ酸（アルギニン、ロイシン）、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、パンクレオザイム、胃抑制ポリペプチド、ニューロテンシン、ボンベシン、スルファニルアミド薬、βアドレナリン刺激薬、グルココルチコイド、STH、ACTHは、インスリンの放出と分泌を刺激します。低血糖、ソマトスタチン、ニコチン酸、ジアゾキシド、αアドレナリン刺激薬、フェニトイン、フェノチアジンはインスリンの分泌と放出を抑制します。

血液中のインスリンは遊離型（免疫反応性インスリン、IRI）で、血漿タンパク質に結合しています。インスリンの分解は、肝臓（最大80%）、腎臓、脂肪組織で、グルタチオントランスフェラーゼおよびグルタチオン還元酵素（肝臓）、インスリン分解酵素（腎臓）、タンパク質分解酵素（脂肪組織）の影響を受けて起こります。プロインスリンとCペプチドも肝臓で分解されますが、その速度ははるかに遅くなります。

インスリンは、インスリン依存組織（肝臓、筋肉、脂肪組織）に多様な作用を及ぼします。腎臓、神経組織、水晶体、赤血球には直接作用しません。インスリンは、炭水化物、タンパク質、核酸、脂肪の合成を促進する同化ホルモンです。炭水化物代謝に対するインスリンの作用は、インスリン依存組織の細胞へのブドウ糖輸送の増加、肝臓でのグリコーゲン合成の促進、糖新生およびグリコーゲン分解の抑制（血糖値の低下を引き起こす）として現れます。タンパク質代謝に対するインスリンの作用は、細胞の細胞膜を介したアミノ酸輸送の促進、タンパク質合成、およびその分解の抑制として現れます。脂肪代謝へのインスリンの関与は、脂肪組織のトリグリセリドへの脂肪酸の取り込み、脂質合成の促進、および脂肪分解の抑制として特徴付けられます。

インスリンの生物学的作用は、細胞膜上の特定の受容体に結合する能力によるものです。受容体に結合すると、シグナルは細胞膜に内蔵された酵素（アデニル酸シクラーゼ）を介してcAMP系に伝達され、カルシウムとマグネシウムの関与のもと、タンパク質合成とグルコース利用が調節されます。

放射免疫学的に測定されたインスリンの基礎濃度は、健常者では15～20μU/mlです。経口ブドウ糖負荷（100g）後、1時間でインスリン濃度は初期濃度の5～10倍に上昇します。空腹時のインスリン分泌速度は0.5～1U/時ですが、食後は2.5～5U/時に増加します。インスリン分泌は副交感神経刺激によって増加し、交感神経刺激によって減少します。

グルカゴンは分子量3485ダルトンの単鎖ポリペプチドで、29個のアミノ酸残基から構成されています。体内ではタンパク質分解酵素によって分解されます。グルカゴンの分泌は、ブドウ糖、アミノ酸、消化管ホルモン、そして交感神経系によって調節されます。低血糖、アルギニン、消化管ホルモン（特にパンクレオザイム）、交感神経系を刺激する因子（身体活動など）、そして血中遊離脂肪酸濃度の低下によって促進されます。

グルカゴンの産生は、ソマトスタチン、高血糖、および血中遊離脂肪酸濃度の上昇によって阻害されます。血中グルカゴン濃度は、非代償性糖尿病およびグルカゴノーマによって増加します。グルカゴンの半減期は10分です。グルカゴンは主に肝臓と腎臓で、カルボキシペプチダーゼ、トリプシン、キモトリプシンなどの酵素の影響を受けて不活性な断片に分解され、不活性化されます。

グルカゴンの主な作用機序は、肝臓でのグルコース産生を増加させ、分解を促進し、糖新生を活性化することです。グルカゴンは肝細胞膜受容体に結合し、アデニル酸シクラーゼという酵素を活性化します。この酵素はcAMPの形成を刺激します。これにより、糖新生のプロセスに関与するホスホリラーゼの活性型が蓄積されます。さらに、主要な解糖酵素の形成が抑制され、糖新生のプロセスに関与する酵素の放出が刺激されます。グルカゴンが関与するもう一つの組織は脂肪組織です。脂肪細胞受容体に結合することで、グルカゴンはトリグリセリドの加水分解を促進し、グリセロールと遊離脂肪酸を形成します。この効果は、cAMPを刺激し、ホルモン感受性リパーゼを活性化することで達成されます。脂肪分解の増加は、血中の遊離脂肪酸の増加、肝臓への取り込み、そしてケト酸の形成を伴います。グルカゴンは心筋におけるグリコーゲン分解を促進し、心拍出量の増加、細動脈の拡張、全末梢抵抗の減少、血小板凝集の抑制、ガストリン、パンクレオチド、膵酵素の分泌を促します。グルカゴンの影響下では、インスリン、成長ホルモン、カルシトニン、カテコラミンの生成、そして尿中への水分および電解質の排泄が増加します。血漿中のグルカゴン濃度は50～70 pg/mlです。高タンパク食摂取後、空腹時、慢性肝疾患、慢性腎不全、グルカゴノーマでは、グルカゴン濃度が増加します。

ソマトスタチンは、分子量1600ダルトンのテトラデカペプチドで、13個のアミノ酸残基と1個のジスルフィド結合から構成されています。ソマトスタチンは最初に視床下部前部で発見され、その後、神経終末、シナプス小胞、膵臓、消化管、甲状腺、網膜に分布しました。このホルモンは、視床下部前部と膵臓のD細胞で最も多く生成されます。ソマトスタチンの生物学的役割は、成長ホルモン、ACTH、TSH、ガストリン、グルカゴン、インスリン、レニン、セクレチン、血管作動性胃ペプチド（VGP）、胃液、膵酵素、電解質の分泌を抑制することです。キシロースの吸収、胆嚢の収縮力、内臓の血流（30～40%）、腸の蠕動運動を低下させるほか、神経終末からのアセチルコリンの放出と神経の電気的興奮性を低下させます。非経口投与されたソマトスタチンの半減期は1～2分であるため、ホルモンおよび神経伝達物質として考えることができます。ソマトスタチンの多くの効果は、上記の臓器や組織への影響を介して媒介されます。細胞レベルでの作用機序は未だ解明されていません。健常者の血漿中のソマトスタチン含有量は10～25 pg/lですが、I型糖尿病、先端巨大症、膵臓のD細胞腫瘍（ソマトスタチノーマ）の患者では増加します。

恒常性維持におけるインスリン、グルカゴン、ソマトスタチンの役割。インスリンとグルカゴンは、体のエネルギーバランスにおいて主要な役割を果たし、体の様々な状態においてエネルギーバランスを一定レベルに維持します。断食中は、血中インスリン濃度が低下し、グルカゴン濃度が増加します。特に断食3日目から5日目（約3～5倍）には顕著です。グルカゴン分泌の増加は、筋肉におけるタンパク質分解を促進し、糖新生を促進します。これは、肝臓におけるグリコーゲン貯蔵の補充に役立ちます。このように、脳、赤血球、腎髄質の機能に必要な血中グルコース濃度は、糖新生とグリコーゲン分解を促進し、グルカゴン分泌増加の影響下で他の組織によるグルコース利用を抑制し、インスリン産生減少の結果としてインスリン依存組織によるグルコース消費を減らすことで維持されます。脳組織は日中、100～150gのブドウ糖を吸収します。グルカゴンの過剰産生は脂肪分解を刺激し、血中の遊離脂肪酸濃度を高めます。遊離脂肪酸は心臓やその他の筋肉、肝臓、腎臓でエネルギー源として利用されます。長期間の断食中は、肝臓で生成されるケト酸もエネルギー源となります。自然な断食（一晩）や、食事摂取を長期間中断（6～12時間）している間は、インスリン依存型組織のエネルギー需要は、脂肪分解で生成される脂肪酸によって維持されます。

食事（炭水化物）摂取後、血中インスリン濃度の急激な上昇とグルカゴン濃度の低下が観察されます。インスリン濃度の上昇は、グリコーゲン合成の促進とインスリン依存組織によるグルコースの利用を促進します。タンパク質食品（例えば、肉200g）は、血中グルカゴン濃度の急激な上昇（50～100%）とインスリン濃度のわずかな上昇を促し、これが糖新生の促進と肝臓によるグルコース産生の増加に寄与します。

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