胆汁うっ滞 - 症状

胆汁うっ滞（急性および慢性）の主な症状は、皮膚のかゆみと吸収不良です。慢性胆汁うっ滞は、骨損傷（肝性骨異栄養症）、コレステロール沈着（黄色腫、眼瞼黄色腫）、およびメラニン蓄積による皮膚色素沈着を特徴とします。肝細胞疾患の患者とは異なり、脱力感や疲労感はまれです。身体診察では、肝臓は通常、腫大し、縁は平滑で、圧迫され、無痛です。胆汁性肝硬変および門脈圧亢進症がない限り、脾腫はまれです。便は変色します。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

皮膚のかゆみと黄疸

肝細胞の排泄機能の著しい低下により、皮膚のかゆみや黄疸が現れます。

胆汁うっ滞症候群における皮膚のかゆみは、肝臓で合成される掻痒物質や、中枢神経伝達機構に影響を及ぼす内因性オピオイド化合物によって引き起こされます。皮膚のかゆみの出現には、血中の胆汁酸の蓄積と皮膚の神経終末への刺激が一定の役割を果たしていると考えられます。しかし、皮膚のかゆみの強さと血中の胆汁酸濃度の間には、厳密な直接的な相関関係はありません。胆汁うっ滞症候群における皮膚のかゆみは非常に顕著で、痛みを伴うことさえあり、患者をイライラさせ、睡眠を妨げ、絶え間ない掻きむしりを引き起こします。皮膚には複数の掻きむしり傷や擦り傷が見られ、感染を起こしたり、皮膚が厚くなったり、乾燥したりします（これは、胆汁うっ滞で吸収が阻害される脂溶性ビタミンAの欠乏によっても促進されます）。

胆汁うっ滞における皮膚のかゆみは、通常は胆汁中に排泄され、おそらく肝臓で合成される化合物によって引き起こされると考えられています（肝不全の末期にかゆみが消失するという事実によって裏付けられています）。コレスチラミンの服用は有効ですが、この薬剤は多くの化合物と結合するため、かゆみの発生原因となる特定の物質を特定することは不可能です。

中枢神経伝達物質のメカニズムに作用して掻痒を引き起こす化合物への注目が高まっています。動物実験および薬物試験のデータから、掻痒の発生には内因性オピオイドペプチドが関与していることが示唆されています。胆汁うっ滞を呈する動物では、内因性オピオイドの蓄積により鎮痛状態が発現しますが、これはナロキソンによって除去されます。胆汁うっ滞患者の掻痒の重症度は、ナロキソン投与によって軽減されます。5-HT3セロトニン受容体拮抗薬であるオンダンセトロンも、胆汁うっ滞患者の掻痒を軽減します。掻痒の病因に関するさらなる研究、そしてこの痛みを伴い、時に衰弱させる胆汁うっ滞の症状に対処するための効果的かつ安全な方法の探求が求められています。

黄疸は胆汁うっ滞と同時に現れる場合もあれば、後から加わる場合もあります。黄疸の主な原因は、ビリルビンの排泄障害とそれが血中に入ることです。血中のビリルビンが過剰になると、皮膚がそれに応じた色になります。胆汁うっ滞症候群が長期化すると、黄疸は緑がかった色や濃いオリーブ色を呈することがあります。通常、血中ビリルビン値が50μmol/l以上になると、皮膚と粘膜が目に見えるほど黄色くなります。

まれに、いわゆる解離性胆汁うっ滞では、ビリルビン排泄が阻害されず、黄疸が現れないことがあります。

皮膚黄色腫

皮膚黄色腫は、胆汁うっ滞のかなり一般的で特徴的なマーカーです。黄色腫は、皮膚の上の平らな、またはわずかに隆起した黄色の柔らかい形成物です。これらは通常、目の周り（上まぶたの領域 - 黄色腫）、手のひらのひだ、乳腺の下、首、胸、背中に発生します。結節状の黄色腫は、大きな関節の伸側表面、臀部に発生することがあります。神経、腱鞘、骨を損傷する可能性もあります。黄色腫は、体内の脂質貯留、高脂血症、および皮膚への脂質沈着によって引き起こされます。黄色腫は通常、11 mmol/lを超える高コレステロール血症が3か月以上続くと現れます。胆汁うっ滞の原因が除去され、コレステロール値が正常に戻ると、黄色腫は消えることがあります。

皮膚黄色腫は血清脂質レベルに比例して発現します。黄色腫の出現は、血清コレステロール値が11.7μmol/l（450mg%）を超える長期（3ヶ月以上）にわたる上昇に先行します。黄色腫は、胆汁うっ滞が解消しコレステロール値が正常化すると、あるいは肝不全の末期に消失します。

アコリア便と脂肪便

胆汁うっ滞症候群では、便が白く変色します（無胆汁症）。これは、十二指腸への胆汁の流入不足により大腸でステルコビリノーゲンが生成されないためです。同時に、小腸での脂肪吸収が阻害され（胆汁酸の欠乏により）、脂肪便（「脂肪便」）となります。

脂肪便は、腸管腔内の胆汁酸塩の量が不足することで生じます。胆汁酸塩は脂肪や脂溶性ビタミンA、D、K、Eの吸収に必要であり、黄疸の重症度に相当します。脂質のミセル溶解が不十分です。便は液状となり、色が薄く、量が多く、悪臭を放ちます。便の色は、胆道閉塞の進行度（完全閉塞、間欠閉塞、改善）を判断するのに役立ちます。

脂肪吸収の重度かつ長期的な障害は、体重減少の発症に寄与します。

[ 6 ], [ 7 ]

脂溶性ビタミンの欠乏

胆汁うっ滞症候群では、脂溶性ビタミンA、D、E、Kの吸収が阻害され、対応するビタミン欠乏症の臨床症状が現れます。

ビタミンD欠乏症は、いわゆる肝性骨異栄養症の発症につながります。腸管におけるカルシウム吸収の同時阻害も、この病態を助長します。肝性骨異栄養症は、骨損傷、びまん性骨粗鬆症の発症として現れます。びまん性骨粗鬆症は、骨、脊椎の痛み、特に肋骨骨折、脊椎圧迫骨折を特徴とします。

骨粗鬆症の発症には、ビタミンD欠乏や腸管におけるカルシウム吸収障害だけでなく、副甲状腺ホルモンの過剰産生、カルシトニンの分泌不足、過剰なビリルビンの影響による骨芽細胞の増殖低下などの要因も関与しています。

ビタミン K 欠乏症は、血液中のプロトロンビン濃度の低下と出血症候群として現れます。

ビタミン E 欠乏症は、小脳機能障害 (小脳失調症)、末梢多発神経障害 (足のしびれ、灼熱感、足の筋肉の衰弱、感覚および腱反射の低下)、網膜変性症として現れます。

ビタミン E 欠乏症の臨床症状は、子供に最も多く見られ、成人ではあまり見られません。

ビタミン A 欠乏症は、乾燥して皮膚が剥がれ落ちる症状（特に手のひら）や、暗闇での視力低下（暗順応の低下 - 「夜盲症」）として現れます。

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

胆管結石の形成

胆管における結石の形成は、胆汁うっ滞が長期にわたる場合に観察されます。臨床診断および機器診断。胆石症は細菌性胆管炎を合併することがあり、その主な症状は右季肋部の痛み、悪寒を伴う発熱、肝腫大です。

肝性骨異栄養症

骨損傷は慢性肝疾患、特に胆汁うっ滞性肝疾患の合併症であり、最も詳細に研究されています。骨痛や骨折が認められます。骨軟化症と骨粗鬆症が原因として考えられます。原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎に関する研究では、骨損傷の大部分は骨粗鬆症によるものであることが示されていますが、骨軟化症も一定の役割を果たしています。

骨の病変は、背部痛（通常は胸椎または腰椎）、身長の低下、椎体の圧迫、特に肋骨の軽微な外傷による骨折として現れます。脊椎のX線検査では、椎体の密度低下や圧迫骨折が明らかになることがあります。

骨密度は二重吸光光度法によって測定できます。原発性胆汁性肝硬変の女性123名のうち、この方法を用いたところ、31%で重度の骨損傷が認められました。その後、7%で骨折が認められました。ビリルビン値が上昇した進行した原発性硬化性胆管炎の患者においても、骨密度の低下が認められました。

骨病変の病因は完全には解明されていません。いくつかの要因が関与していると考えられています。骨組織の正常な構造は、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による新しい骨の形成という、相反する2つのプロセスのバランスによって維持されています。骨組織のリモデリングは、不活性な骨領域の細胞数の減少から始まります。骨を吸収する破骨細胞は小窩を形成します。これらの細胞はその後、骨芽細胞に置き換えられ、小窩を新しい骨（類骨）、コラーゲン、その他の基質タンパク質で満たします。次に、カルシウム依存性、そして結果としてビタミンD依存性の類骨石灰化プロセスが発生します。代謝性骨疾患には、骨軟化症と骨粗鬆症という2つの主な形態があります。骨粗鬆症では、骨組織（基質およびミネラル成分）の喪失が観察されます。骨軟化症では、類骨石灰化が阻害されます。慢性胆汁うっ滞における骨疾患の検証は、生検と特殊技術を用いた骨組織検査によって実施されました。

研究によると、肝性骨異栄養症の大半は骨粗鬆症を呈することが示されています。慢性胆汁うっ滞性疾患では、骨新生の減少と骨吸収の増加が認められます。病変の初期の、つまり肝硬変前段階では骨形成過程が阻害され、肝硬変においては骨吸収が増加すると考えられています。肝疾患のない女性では、閉経期に骨新生と骨吸収のプロセスが促進され、特に骨吸収が優勢になります。これは、閉経期女性の原発性胆汁性肝硬変における骨損傷の一因となっている可能性があります。

慢性胆汁うっ滞性肝疾患における骨粗鬆症の原因は、未だ明確に解明されていません。骨代謝に関与する多くの因子、例えばビタミンD、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン、性ホルモンなどが、病態形成に重要な役割を果たす可能性があります。慢性胆汁うっ滞症患者の骨の状態は、運動機能の低下、栄養不良、筋肉量の減少といった外的要因の影響を受けます。ビタミンD濃度は、吸収障害、食事摂取量の不足、日光曝露量の不足によって低下します。しかし、ビタミンD療法は骨組織の状態に影響を与えません。肝臓（25位水酸化）および腎臓（1位水酸化）におけるビタミンDの活性化プロセスは阻害されません。

最近の研究では、黄疸患者の血漿に対する骨芽細胞の増殖が減少することが示されており、胆汁酸ではなく非抱合型ビリルビンが阻害効果を示した（451）。これらのデータは、慢性胆汁うっ滞における骨形成障害を説明するのに役立つ可能性があるが、さらなる確認が必要である。

ウルソデオキシコール酸による治療は、原発性胆汁性肝硬変患者の骨量減少を阻止しません。肝移植後、骨密度は1～5年経って初めて増加します。原発性硬化性胆管炎患者では、移植後1年間で35%に自然骨折がみられます。骨折率が高い理由の一つは、免疫抑制のためのコルチコステロイドの使用にあると考えられます。ビタミンD値は移植後数ヶ月間は正常に戻りません。そのため、補充療法が推奨されます。

慢性胆汁うっ滞症の患者におけるビタミンD濃度の測定は非常に重要です。なぜなら、骨軟化症はまれであるにもかかわらず、治療が容易だからです。血清アルカリホスファターゼアイソザイムを調べると、肝臓分画に加えて、酵素の骨分画が上昇することがあります。血清中のカルシウムとリンのレベルから骨の変化の進行を予測することは不可能です。レントゲン検査では、偽骨折、緩んだ領域など、骨軟化症に特徴的な変化が明らかになります。手のX線検査では、骨組織の希薄化が明らかになります。骨生検では、骨梁を取り囲む広い非石灰化類骨腫瘤が明らかになります。ビタミンD濃度の低下には多くの理由があります。慢性胆汁うっ滞症の患者は、屋外で日光を浴びる時間が十分でなく、食事も適切ではありません。コレスチラミンの長期使用により、脂肪便と吸収不良が悪化する可能性があります。

骨病変のもう一つの症状は、足首と手首の痛みを伴う変形性関節症です。これは慢性肝疾患の非特異的な合併症です。

銅代謝障害

吸収された銅の約80%は通常、胆汁中に排泄され、便中に排出されます。あらゆるタイプの胆汁うっ滞症、特に慢性型（例：原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆道閉鎖症）では、銅はウィルソン病に典型的な濃度、あるいはそれを超える濃度で肝臓に蓄積します。まれに、カイザー・フライシャー環に似た色素性角膜輪が認められることがあります。

肝臓における銅の沈着は、組織化学（ローダニン染色）によって検出され、生検によって定量化できます。銅結合タンパク質はオルセイン染色によって検出されます。これらの方法は、間接的に胆汁うっ滞の診断を確定します。胆汁うっ滞において蓄積する銅は、肝毒性を示さないと考えられます。電子顕微鏡検査では、電子密度の高いリソソーム中に銅が検出されますが、ウィルソン病の特徴である細胞質銅に関連する細胞小器官の変化は観察されません。胆汁うっ滞では、銅は非毒性の形で肝細胞内に蓄積します。

肝細胞不全の発症

肝細胞機能不全はゆっくりと進行し、胆汁うっ滞状態でも肝機能は長期間にわたって正常に保たれます。肝機能不全は、黄疸が3～5年続くことで発症します。黄疸の急激な悪化、腹水の出現、浮腫、血清中のアルブミン値の低下が、その証拠となります。皮膚のかゆみは軽減し、出血はビタミンKの非経口投与による治療に反応しません。末期には、肝性脳症が発症します。

薬物のミクロソーム酸化。肝内胆汁うっ滞の患者では、胆汁うっ滞の重症度に比例してシトクロムP450濃度の低下が観察される。

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

胆汁うっ滞の肝外症状

黄疸やかゆみなどの明らかな症状に加えて、胆汁うっ滞には、主に胆道閉塞の症例で研究されている、それほど目立たない他の症状が伴います。患者が衰弱している場合（脱水、失血、手術、医療および診断操作）、深刻な合併症が発生する可能性があります。心血管系の活動が変化し、動脈性低血圧（血管収縮）に対する血管反応が損なわれます。動脈性低血圧と低酸素症の有害な影響に対する腎臓の感受性が高まります。敗血症と創傷治癒において、体の防御機能が損なわれます。プロトロンビン時間の増加はビタミンKの投与によって修正されますが、血小板機能不全が凝固障害の原因となる場合があります。胃粘膜は潰瘍になりやすくなります。このような変化の原因はさまざまです。胆汁酸とビリルビンは代謝と細胞機能を破壊します。血清脂質組成の変化は、膜の構造と機能に影響を与えます。エンドトキセミアは有害な影響を及ぼす可能性があります。そのため、胆汁うっ滞および重度の黄疸を呈する患者において、特定の状況（手術、治療および診断操作）下での代謝および機能障害は、急性腎不全、出血、創傷治癒の遅延、および敗血症の高リスクにつながる可能性があります。

まれな遺伝性の胆汁うっ滞症としては、サマースキル症候群やバイラー病（症候群）などがあります。

サマースキル症候群は、幼少期に始まり、胆汁うっ滞性黄疸が繰り返し起こり、経過が良好（肝硬変に進行しない）であることを特徴とする、良性の再発性家族性胆汁うっ滞症です。

バイラー病（症候群）は、染色体 XVIII 上の遺伝子の病理によって引き起こされる進行性の家族性肝内胆汁うっ滞症であり、胆汁性肝硬変の早期形成と致命的な結果を伴う致命的な経過を特徴とします。

妊娠性肝内胆汁うっ滞は、妊娠中に発症し、胆汁うっ滞症候群として現れる良性の疾患です。

この疾患の病因は、プロゲステロン、エストロゲン、胎盤ホルモンの分泌増加、および肝臓におけるコレステロール合成の増加です。妊娠は、胆汁分泌における既存の遺伝的欠陥の発現を誘発する可能性があります。妊娠性肝内胆汁うっ滞は、妊娠後期に発症し、黄疸、皮膚掻痒、および胆汁うっ滞の臨床検査所見として現れます。

肝臓の組織学的検査では、肝細胞壊死を伴わない小葉中心性胆汁うっ滞が明らかになりました。

近年、「胆管消失症候群」が議論されています。この症候群には、胆管の縮小を特徴とする以下の疾患が含まれます。

• 原発性胆汁性肝硬変;
• 原発性硬化性胆管炎;
• 自己免疫性胆管炎（臨床的および形態学的症状の点では原発性胆汁性肝硬変に相当するが、抗ミトコンドリア抗体が存在しない点で異なる）
• 原因が既知の胆管炎（サイトメガロウイルス感染症、クリプトスポリジウム症、エイズを含む免疫不全状態を背景とした）
• 肝内管嚢胞の感染による再発性細菌性胆管炎（カロリ病）
• 先天性胆道閉鎖症または胆道低形成症
• 胆汁うっ滞、嚢胞性線維症、サルコイドーシス。

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]