黄疸

黄疸は、高ビリルビン血症によるビリルビンの蓄積に伴い、皮膚や粘膜が黄色に変色する症状です。黄疸の発生は、常にビリルビン代謝の異常を伴います。

肝臓はビリルビン代謝において主要な役割を果たしているため、黄疸は伝統的に典型的な重篤な肝疾患に分類されますが、肝疾患を伴わずに発生する場合もあります（例えば、重篤な溶血を伴う場合）。黄疸症候群は、血中ビリルビン濃度が34.2μmol/l（2mg/dl）を超える高ビリルビン血症（高ビリルビン血症）によって引き起こされ、皮膚、粘膜、強膜に蓄積します。高ビリルビン血症の主な外的症状である皮膚の黄変は、カロチン（ニンジン、トマトなどの適切な食品の摂取）、キナクリン、ピクリン酸などの他の要因によっても引き起こされますが、これらの場合、強膜の染色は起こりません。

臨床的な観点からは、高ビリルビン血症の程度によって、様々な部位の色が変化することを念頭に置くことが重要です。最初に現れるのは、強膜、舌と口蓋の下面の粘膜の黄変です。次に、顔、手のひら、足の裏、そして皮膚全体が黄色に変わります。ビリルビン値と黄疸の程度に矛盾が生じる場合もあります。例えば、低血球性浮腫、貧血、肥満が同時に存在する場合、黄疸は目立ちにくくなります。逆に、痩せて筋肉質な顔はより黄色みがかります。興味深いことに、うっ血性肝疾患で高ビリルビン血症が発生すると、上半身が主に黄色くなります。

高ビリルビン血症が長期間続くと、黄疸の染色は緑色になり（皮膚でのビリルビンの酸化とビリベルジンの形成）、さらには青銅色（黒色黄疸）になります。

高ビリルビン血症は、ビリルビン代謝の1つ以上の経路に異常が生じることで生じます。ビリルビンは、遊離型（間接型）または非結合型（非抱合型）と結合型（直接型）に分けられます。抱合型は、あまり研究されていないビリルビンI（モノグルクロン酸抱合体）とビリルビンII（ジグルクロン酸抱合体ビリルビン）に分けられます。通常、ビリルビン代謝を特徴付けるために、非抱合型ビリルビンと抱合型ビリルビンII（ジグルクロン酸抱合体）の指標が用いられます。

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黄疸の原因

黄疸は、ビリルビン産生の増加または肝胆道系の疾患（肝胆性黄疸）の結果として生じることがあります。肝胆性黄疸は、肝胆道機能不全または胆汁うっ滞の結果として生じることがあります。胆汁うっ滞は、肝内性と肝外性に分けられます。

ビリルビン生成の増加と肝細胞疾患は、肝臓におけるビリルビン抱合の障害または減少につながり、非抱合型ビリルビンによる高ビリルビン血症を引き起こします。胆汁排泄障害は、抱合型ビリルビンによる高ビリルビン血症を引き起こします。これらのメカニズムはそれぞれ異なるように見えますが、臨床現場では、特に肝胆道疾患に起因する黄疸は、ほとんどの場合、非抱合型ビリルビンと抱合型ビリルビンによる高ビリルビン血症（混合型高ビリルビン血症）に起因します。

一部の疾患では、ビリルビンの特定の分画が優位に働くことが観察されます。ビリルビン形成の増加による非抱合型高ビリルビン血症は、溶血性疾患の結果である可能性があります。一方、抱合型ビリルビンの低下は、ジルベール症候群（軽度のビリルビン血症）およびクリグラー・ナジャー症候群（重度のビリルビン血症）で観察されます。

デュビン・ジョンソン症候群では、排泄障害による抱合型ビリルビンに起因する高ビリルビン血症がみられることがあります。肝内胆汁うっ滞に起因する抱合型高ビリルビン血症は、肝炎、薬物毒性、アルコール性肝疾患によって引き起こされることがあります。あまり一般的ではない原因としては、肝硬変（すなわち原発性胆汁性肝硬変）、妊娠性胆汁うっ滞、転移性癌などがあります。肝外胆汁うっ滞に起因する抱合型高ビリルビン血症は、総胆管結石症または膵癌によって引き起こされることがあります。よりまれな原因としては、総胆管狭窄（通常は過去の手術に関連）、胆管癌、膵炎、膵仮性嚢胞、硬化性胆管炎などがあります。

肝疾患や胆道閉塞は通常、抱合型ビリルビンと非抱合型ビリルビンの増加を伴い、さまざまな障害を引き起こします。

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ビリルビン代謝の概要

ヘムの破壊により、ビリルビン（不溶性の代謝産物）やその他の胆汁色素が生成されます。ビリルビンが胆汁中に排泄されるには、水溶性のビリルビンに変換される必要があります。この変換は、生成、血漿中での輸送、肝臓への吸収、抱合、そして胆汁中への排泄という5つの段階を経て行われます。

形成。1日に約250～350mgの非抱合型（非結合型）ビリルビンが生成されます。そのうち70～80%は赤血球の破壊時に生成され、20～30%は骨髄と肝臓において他のヘムタンパク質から生成されます。ヘモグロビンは鉄とビリベルジンに分解され、ビリベルジンはビリルビンに変換されます。

輸送。非抱合型（間接型）ビリルビンは水に溶けず、アルブミンに結合した状態で輸送されます。腎臓の糸球体膜を通過できず、尿中に排出されます。特定の状況（アシドーシスなど）下では、アルブミンとの結合が弱まり、一部の物質（サリチル酸塩、一部の抗生物質など）が結合部位を競合します。

肝臓での吸収：肝臓はビリルビンを速やかに吸収します。

抱合。肝臓では、非抱合型ビリルビンが抱合され、主にビリルビンジグルクロン酸抱合体、または抱合型（直接型）ビリルビンが形成されます。この反応は、ミクロソーム酵素であるグルクロン酸転移酵素によって触媒され、水溶性ビリルビンを生成します。

胆汁の排泄。肝細胞間にある小管は徐々に胆管、小葉間胆道、そして大きな肝管へと合流します。門脈の外側では、肝管自体が胆嚢管と合流して総胆管を形成し、ファーター膨大部を通って十二指腸へ流れ込みます。

抱合型ビリルビンは、胆汁の他の成分とともに胆道へ排泄されます。腸管では、細菌によってビリルビンがウロビリノーゲンに代謝され、その大部分がステルコビリンに変換され、便に茶色を与えます。完全胆道閉塞では、便は正常な色を失い、薄灰色（粘土状便）になります。ウロビリノーゲン自体は再吸収され、肝細胞に捕捉され、胆汁中に再び吸収されます（腸肝循環）。少量のビリルビンが尿中に排泄されます。

抱合型ビリルビンは尿中に排泄されますが、非抱合型ビリルビンは排泄されないため、ビリルビン尿症はビリルビンの抱合分画によってのみ引き起こされます（例：肝細胞性黄疸または胆汁うっ滞性黄疸）。

黄疸の診断

黄疸が認められる場合、検査は肝胆道疾患の診断から始める必要があります。肝胆道性黄疸は、胆汁うっ滞または肝細胞機能不全の結果として生じる可能性があります。胆汁うっ滞は肝内または肝外の場合があります。診断は、黄疸の原因（例えば、他の肝胆道系病変がない場合の溶血またはジルベール症候群、ウイルス、毒素、全身性疾患の肝症状、または肝細胞機能不全を伴う原発性肝障害、肝外胆汁うっ滞における胆石など）を特定する上で決定的な役割を果たします。臨床検査および機器検査は診断において非常に重要ですが、多くの誤りは臨床データの過小評価や得られた結果の誤った評価に起因します。

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病歴

黄疸に先立つ吐き気や嘔吐は、急性肝炎または結石による胆管閉塞を示唆することが多く、腹痛や悪寒はその後に現れます。食欲不振と倦怠感が徐々に進行することは、通常、アルコール性肝疾患、慢性肝炎、および癌の特徴です。

高ビリルビン血症では、目に見える黄疸が現れる前に尿が黒ずむため、黄疸の出現よりも高ビリルビン血症であることがより確実に示されます。

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身体検査

軽度の黄疸は、自然光下で強膜を観察することで最もよく観察できます。通常、血清ビリルビン値が2～2.5 mg/dL（34～43 mmol/L）に達すると観察可能になります。暗色尿を伴わない軽度の黄疸は、非抱合型高ビリルビン血症（多くの場合、溶血またはジルベール症候群が原因）を示唆します。より重度の黄疸、または暗色尿を伴う黄疸は、肝胆道疾患を示唆します。門脈圧亢進症、門脈系脳症、あるいは皮膚や内分泌の変化は、慢性肝疾患を示唆します。

肝腫大および腹水のある患者における頸静脈の膨張は、心臓障害または収縮性心膜炎の可能性を示唆する。悪液質および異常に硬いまたは結節のある肝臓は、肝硬変よりも肝癌を示唆する可能性が高い。びまん性リンパ節腫脹は、急性黄疸を伴う伝染性単核球症、リンパ腫、または慢性黄疸の白血病を示唆する。慢性肝疾患の他の症状がない場合の肝脾腫は、浸潤性病変（例、リンパ腫、アミロイドーシス、または風土病地域では住血吸虫症またはマラリア）によって引き起こされる可能性があるが、このような疾患では黄疸は通常、軽微であるか、または存在しない。

実験室研究

アミノトランスフェラーゼおよびアルカリホスファターゼ値を測定する必要があります。軽度の高ビリルビン血症（例：ビリルビン値3mg/dL（51μmol/L）未満）でアミノトランスフェラーゼおよびアルカリホスファターゼ値が正常な場合は、非抱合型ビリルビン（例：肝胆道疾患ではなく溶血またはジルベール症候群）と一致することが多いです。中等度または重度の高ビリルビン血症、ビリルビン尿、またはアルカリホスファターゼ値もしくはアミノトランスフェラーゼ値の高値は、肝胆道疾患を示唆します。非抱合型ビリルビンによる高ビリルビン血症は、通常、ビリルビン分画法によって確定診断されます。

その他の血液検査は、必要に応じて実施する必要があります。例えば、急性または慢性肝炎が疑われる場合は血清学的検査、肝不全が疑われる場合はPTまたはINR 、慢性肝疾患が疑われる場合はアルブミン値とグロブリン値、原発性胆汁性肝硬変が疑われる場合は抗ミトコンドリア抗体値を測定することが推奨されます。アルカリホスファターゼ単独の上昇が認められる場合は、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）値を測定することが推奨されます。これらの酵素は肝胆道疾患で上昇しますが、アルカリホスファターゼ値の上昇は骨疾患に起因する場合もあります。

肝胆道病理において、ビリルビン分画の測定もビリルビン上昇の程度も、肝細胞病理と胆汁うっ滞性黄疸の鑑別診断には役立ちません。アミノトランスフェラーゼ値が500単位を超える上昇は肝細胞病理（肝炎または急性肝性低酸素症）を示唆し、アルカリホスファターゼ値の不均衡な上昇（例：アルカリホスファターゼ値が3 ULNを超え、アミノトランスフェラーゼ値が200単位未満）は胆汁うっ滞を示唆します。肝浸潤も、アミノトランスフェラーゼ値と比較してアルカリホスファターゼ値の不均衡な上昇につながる可能性がありますが、ビリルビン値は通常、上昇しないか、わずかに上昇する程度です。

肝胆道疾患単独の場合、ビリルビン値が30mg/dL（513μmol/L超）を超えることは稀であるため、ビリルビン値が高い場合、通常は重度の肝胆道疾患と溶血または腎機能障害が併存していることを反映しています。アルブミン値が低くグロブリン値が高い場合は、急性肝疾患ではなく慢性肝疾患が示唆されます。PTまたはINR値が上昇している場合（ビタミンK 5～10mgを2～3日間筋肉内投与）は、肝細胞疾患ではなく胆汁うっ滞を示唆しますが、確定診断にはなりません。

機器検査により、肝臓の浸潤性変化や胆汁うっ滞性黄疸の原因をより正確に診断できます。腹部超音波検査、CT検査、またはMRI検査は通常、直ちに実施されます。これらの検査では胆道系の変化や局所的な肝病変を検出できますが、びまん性肝細胞変化（例：肝炎、肝硬変）の診断にはあまり有益な情報がありません。肝外胆汁うっ滞では、内視鏡的胆道膵管造影（ERCP）または磁気共鳴胆道膵管造影（MRCP）により、胆道のより正確な評価が可能です。また、ERCPは閉塞の治療（例：結石の除去、狭窄部へのステント留置）にも役立ちます。

肝生検は黄疸の直接診断に用いられることは稀ですが、肝内胆汁うっ滞や一部の肝炎の診断には有用となる場合があります。腹腔鏡検査（腹膜鏡検査）は、開腹手術を必要とせずに肝臓と胆嚢の検査を可能にします。原因不明の胆汁うっ滞性黄疸は、腹腔鏡検査、場合によっては診断的開腹手術の適応となります。