多嚢胞性卵巣症候群の診断における抗ミューラーホルモン値の評価

多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は、多様な臨床的・生化学的パラメータを示す特徴的な疾患です。この疾患の発生機序は未だ十分に解明されていませんが、主な特徴は卵胞形成障害です。この障害により、主席卵胞の発育が阻害され、無排卵および卵巣の嚢胞性変性が生じます。主席卵胞の原始期から排卵までの卵胞の成長は、ヒト生殖研究において依然として最も重要な分野です。

卵胞形成は3つの期間に分けられます。最初のホルモン非依存性期間では、成長中の卵胞のプールが形成され、卵胞は原始卵胞期から二次卵胞期へと成長します。原始卵胞の成長と分化の開始を決定する事実はまだ明らかにされていません。しかし、多くの研究者は、これが細胞間接触の形成と卵胞の休止状態の維持に関連する、卵巣内の特定のホルモン非依存性因子であると示唆しています。卵胞形成の2番目の期間では、卵胞の基礎的な成長が二次卵胞期から大きな胞状卵胞期（直径1～2 mm）まで起こります。この卵胞成長段階は、下垂体性ゴナドトロピン、主にFSHの基礎レベルが存在する場合にのみ起こり、ホルモン感受性期と呼ばれます。現在、卵胞形成のホルモン感受性期を判断できる因子が特定されています。この因子は抗ミュラー管ホルモン（AMH）であり、形質転換成長因子ファミリーに属する糖タンパク質です。女性において、抗ミュラー管ホルモンは前胞状卵胞および小型胞状卵胞（4mm未満）の顆粒膜細胞によって合成され、「休止期」の原始卵胞から活発な成長期への移行にも関与していると考えられています。さらに、抗ミュラー管ホルモンはFSHとともに、初期胞状卵胞段階にある新しい卵胞の選択プロセスを制御します。ご存知のように、原始卵胞のプールを直接測定することは不可能ですが、その数は成長中の卵胞の数によって間接的に反映されます。したがって、主に成長中の卵胞から分泌される因子は、原始卵胞のプールの大きさを反映します。したがって、成長中の卵胞から分泌され、血清で検査できる抗ミュラー管ホルモンは、卵巣の機能活動のマーカーであり、卵胞装置の保存の診断基準です。

卵胞形成の第3期、すなわちホルモン依存期は、小さな胞状卵胞のプールの形成、それらの成長、選択、主席卵胞の成熟、そして排卵そのものを特徴とする。最初の2つの段階がゴナドトロピンの不在下で卵巣内因子の影響下で進行する場合、最後の段階は下垂体によって直接制御される。視床下部-下垂体-副腎系および卵巣系の機能不全は、卵胞形成の阻害、小さな胞状卵胞の蓄積につながる可能性があり、これは高アンドロゲン血症、抗ミュラー管ホルモンの産生、そして多嚢胞性卵巣症候群の形成に大きく寄与する。

現在までに、卵巣予備能の状態を評価し、多嚢胞性卵巣症候群を診断するために最も一般的に使用されているパラメータは、卵巣容積の算出と胞状卵胞の数の計測です。卵巣容積は成長中の卵胞の数に依存し、成長中の卵胞は原始卵胞プールの大きさによって決まるため、卵巣容積が間接的に卵巣予備能を反映していることは間違いないと思われます。しかし、卵巣容積を多嚢胞性卵巣症候群の診断に適切な検査とみなすかどうかについては、科学者の間で意見が分かれています。また、卵巣容積は多嚢胞性卵巣症候群の診断と刺激に対する反応の予測に非常に重要であると主張する研究者がいる一方で、卵巣容積の測定はこの点ではあまり有益ではないという結論に達した研究者もいます。ほとんどの研究者は、小さな胞状卵胞の数を数えることが卵巣の高アンドロゲン症を診断するためのより正確な方法であることに同意しています。

卵巣容積の測定と胞状卵胞数の算出は、卵巣超音波検査（US）によって行われ、多嚢胞性卵巣症候群の診断に広く用いられています。しかし、高アンドロゲン血症の臨床症状がなく、月経周期も正常な妊娠可能な女性の25%において、多嚢胞性卵巣症候群に類似した超音波画像が認められます。このことから、超音波診断の価値に疑問が生じ、卵巣容積の増加や構造の変化は多嚢胞性卵巣症候群の間接的な兆候に過ぎないと考える根拠が生まれました。近年、多嚢胞性卵巣症候群の現代の診断においては、血中の抗ミュラー管ホルモン濃度の測定がより正確かつ特異的であることが、文献でますます報告されています。抗ミュラー管ホルモンのレベルは下垂体ゴナドトロピンに依存せず、月経周期中に急激に変化することはなく、したがって卵巣自体で起こるプロセスを反映していると考えられています。

提示された矛盾するデータは、多嚢胞性卵巣症候群の診断の複雑さを示しています。この点において、この疾患の診断基準を適切に評価することが極めて重要です。

この研究の目的は、多嚢胞性卵巣症候群の診断基準として、抗ミュラー管ホルモンのレベル、卵巣容積、胞状卵胞の数を比較分析することです。

国立研究所「IPEP」の診療所で、18～29歳（平均年齢24.4±0.2歳）の多嚢胞性卵巣症候群の患者30人が検査を受けた。多嚢胞性卵巣症候群の診断は、欧州生殖・胎芽学会および米国生殖医学会の世界コンセンサスの基準に基づいて行われた。多嚢胞性卵巣症候群の定義は、慢性無排卵および卵巣形成期の高アンドロゲン血症の存在によって決定される。多嚢胞性卵巣症候群の診断の明確化と検証は、追加のホルモン検査と超音波検査の後に行われた。比較群には、過去に抗炎症療法を繰り返し受けていた、卵巣への外科的介入のない卵管腹膜不妊症の患者25人が含まれた。検査を受けた患者の平均年齢は26.2±0.2歳であった。対照群には、妊娠を計画する前に生殖器系の状態を明らかにしたい、月経機能が正常で年齢24.4±0.2歳の健康な女性30名が含まれていました。

月経周期2～3日目の血清中の抗ミュラー管ホルモン濃度は、DSL（米国）製の市販キットを用いたELISA法で測定しました。抗ミュラー管ホルモン指標の評価は、文献データに基づき、以下のレベルで実施しました。1 ng/ml未満：抗ミュラー管ホルモン低値、1～4 ng/ml：抗ミュラー管ホルモン中値、4 ng/ml超：抗ミュラー管ホルモン高値。

卵胞形成パラメータは、アロカ・プロサウンドSSD-3500SX（日本）を用いてモニタリングしました。卵巣容積は、3回の測定結果に基づき、以下の式を用いて算出しました。

V = 0.5236 x L x W x D、

ここで、Lは長さ、Wは幅、Tは厚さです。卵巣の容積に応じて、5cm³未満、5～10cm³、10cm³以上の3つのグループに分けられます。本研究では、卵胞数に応じて、非活動性卵巣（卵胞数5個未満）、正常卵巣（卵胞数5～12個）、多嚢胞性卵巣（卵胞数12個以上）の3つのグループに分類する文献データを使用しました。

多嚢胞性卵巣症候群の超音波検査における診断基準は、卵巣容積が9cm³以上増加し、直径6～10mmの周辺低エコー構造（卵胞）が存在することです。主席卵胞の成長兆候がない場合、1切片あたりに少なくとも8個の未発育卵胞が認められる必要があります。

得られたデータの統計処理は、標準的な統計計算パッケージを用いた変動統計法によって実施されました。平均値の乖離の信頼性は、スチューデントt検定によって判定されました。乖離はp < 0.05の場合に信頼できると判断されました。指標間の関係を調査するために、相関係数（r）の決定と、95%信頼水準（p < 0.05）のt検定による有意性の確認を伴う相関法が用いられました。データはX±Sxとして示されています。

研究の結果、生殖器系疾患のない対照群の女性における抗ミュラー管ホルモン値は2.1～5 ng/mlの範囲で変動し、平均3.6±02 ng/mlであることが示されました。この指標は基準値とされ、文献データと一致しています。注目すべきは、対照群の女性のうち80%でこのホルモン値が平均レベルに相当し、20%で高レベルに相当したことです。同時に、女性の93.3%は正常卵巣容積（5～10 cm3）を示し、6.7%は容積増加を示しました。対照群の女性のうち83.3%で胞状卵胞数は平均値でした。

卵管腹膜不妊因子を持つ若年女性は、卵巣予備能の平均パラメータにおいて対照群の女性と実質的に差がなかった。卵巣超音波検査の結果、彼女たちの平均卵巣容積は対照群と有意差がなかった（7.6±0.3 および 6.9±0.2 cm3、p> 0.05）。しかし、個別の研究では、卵巣容積が減少した（< 5 cm3）患者の割合が高い（16%）ことが明らかになった。研究群では、正常卵巣容積（5-10 cm3）は対照群の1.5倍少なく、増加した（> 10 cm3）患者は3倍多かった。胞状卵胞の平均数も両群で有意差がなかった（6.9±0.3 および 6.2±0.2、p> 0.05）が、対照群と比較して、卵胞数が少ない患者の割合が高く、正常数の患者の割合は低かった。抗ミュラー管ホルモンの平均値は対照群と差がありませんでした。しかし、検査対象群の12%ではAMHが健常女性のレベルを下回り、28%では正常値を上回りました。検出された卵巣予備能の変化は、過去の炎症性疾患の結果であると考えられます。

検査を受けた多嚢胞性卵巣症候群の女性は、卵巣予備能の検討対象パラメータ全てにおいて上昇が認められた。抗ミュラー管ホルモン値は対照群および比較群の3.5倍であり、9.8 ng/ml～14 ng/mlの範囲で、平均値は12.6±0.2 ng/mlであった。多嚢胞性卵巣症候群患者の卵巣容積は13.9±0.3 cm3で、対照群および比較群（それぞれ6.9±0.2 cm3および7.6±0.3 cm3）よりも有意に（p < 0.05）大きかった。個別解析の結果、多嚢胞性卵巣症候群患者のうち21名（70%）は卵巣容積が10 cm3を超え、残りの9名（30%）は10 cm3未満であったが8 cm3を超えていた。多嚢胞性卵巣症候群患者の卵巣における胞状卵胞数は平均15.9±0.3個であり、他のグループの検査対象女性の指標を有意に上回っていました。実施した相関分析では、抗ミュラー管ホルモンと卵巣容積（r = 0.53、p < 0.05）、および胞状卵胞数（r = 0.51、p < 0.05）の間に直接的な相関関係が認められました。

このように、卵巣予備能パラメータの評価結果は、抗ミュラー管ホルモン、卵巣容積、および胞状卵胞数が、生殖疾患、特に多嚢胞性卵巣症候群の診断において非常に有益な検査であることを疑う余地なく証明しました。得られたデータは、多嚢胞性卵巣症候群の診断における卵巣容積と胞状卵胞数の測定の重要性に関する文献研究の結果と一致しています。しかしながら、多くの研究者によれば超音波検査は胞状卵胞プールを正確に反映しないため、これらのパラメータの定量的測定は慎重に行う必要があります。さらに、超音波装置の改良と専門家の経験も必要です。同時に、多嚢胞性卵巣症候群の最も正確な診断検査は抗ミュラー管ホルモンとみなされるべきであり、そのレベルが10 ng / mlを超えると多嚢胞性卵巣症候群の診断基準とみなすことができます。

Cand. med. sciences TL Arkhipkina. 多嚢胞性卵巣症候群の診断における抗ミュラー管ホルモン値の評価 // 国際医学ジャーナル - 第4号 - 2012

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