エグザリーフ

エグザリーフは抗てんかん薬です。

適応症 エグザリーフ

成人における局所性てんかん発作（二次性全般化段階の有無を問わず）の除去に適応されます（補助薬として）。

リリースフォーム

錠剤（1錠の容量は800mg）として製造されます。1ブリスターには10錠が入っています。1包装には2枚、3枚、6枚、または9枚のブリスターストリップが入っています。

薬力学

酢酸エスリカルバゼピンの正確な作用機序は不明ですが、in vitro電気生理学的試験では、活性成分とその分解産物が不活性化した電位依存性ナトリウムチャネルを安定化させることが示されています。これによりチャネルの活性化が抑制され、周期的な神経興奮性が維持されます。

活性崩壊生成物を有するエスリカルバゼピン酢酸塩は、前臨床モデルにおいててんかん発作の発生を予防し、ヒトにおける抗てんかん作用を予測することを可能にします。同時に、その薬理学的作用は、主にこの物質の活性崩壊生成物であるエスリカルバゼピンを介してヒトに発現します。

薬物動態

有効成分はエスリカルバゼピンに代謝されます。経口摂取した場合、有効成分の血漿中濃度は通常、定量値未満に留まります。エスリカルバゼピンの最高濃度は、錠剤を服用してから2～3時間後に観察されます。尿中に観察される崩壊生成物の数は、服用した有効成分の90%以上に相当するため、本剤のバイオアベイラビリティは高いと考えられます。

血漿タンパク質との代謝産物の合成は非常に低く（40%未満）、物質の濃度に依存しません。in vitro試験では、ジアゼパムとワルファリン、フェニトイン、ジゴキシンとトルブタミドを併用しても、タンパク質との代謝産物の合成にほとんど影響がないことが確認されています。逆の場合も同様の結果が得られています。

活性成分は最初に肝臓を通過した後、加水分解によって強力かつ非常に急速にその主な活性分解生成物であるエスリカルバゼピンに変換されます。

服用後2～3時間で最高血漿濃度に達し、1日1回服用後4～5日で定常濃度に達します。これは約20～24時間の有効半減期に相当します。健康なボランティアとてんかん患者の成人を対象とした試験では、見かけの半減期はそれぞれ10～20時間と13～20時間でした。

血漿中には、オキシカルバゼピン、R-リカルバゼピン（薬理学的特性を有する）、さらに活性物質と分解生成物の結合体、およびオキシカルバゼピンおよびグルクロン酸と共存するR-リカルバゼピンなどの分解生成物が少量観察されます。

錠剤の有効成分は体内の浄化係数や代謝に影響を与えません。

新鮮なヒト肝細胞を用いた実験では、エスリカルバゼピンがグルクロン酸抱合プロセスに関与する UGT1A1 イソニアジドの活性を弱く誘導できることが示されました。

薬物の分解産物は主に腎臓から排泄されます（未変化体、またはグルクロン酸抱合体の形で）。同時に、エスリカルバゼピンとそのグルクロン酸抱合体は、尿中に排泄される分解産物の90%以上を占めます（約2/3はエスリカルバゼピンとして、残りの1/3はグルクロン酸抱合体として排泄されます）。

投薬および投与

食事摂取の有無にかかわらず経口投与してください。本剤は抗てんかん治療中の補助薬として使用されます。錠剤は均等に半分に分割して服用することができます。

初期投与量は1日400mg（単回投与）です。1～2週間の治療後、800mgまで増量できます。個々の患者の治療反応を考慮し、1日1200mg（単回投与）まで増量できます。

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妊娠中に使用する エグザリーフ

妊婦への薬剤使用に関する情報はありません。動物実験では、この薬剤が生殖毒性を持つことが示されています。

妊娠を計画している場合、または治療期間中にすでに妊娠している場合は、薬剤の使用の適切性を再評価する必要があります。この場合、エグザリーフは最小限の有効用量で処方し、可能であれば少なくとも妊娠初期は単剤療法を行う必要があります。

患者には、薬物の使用により胎児の先天性欠損のリスクが高まることを警告するとともに、出生前スクリーニング検査を受ける機会を与えるべきである。

禁忌

この薬の禁忌には以下のものがある：

• 薬剤の有効成分、カルボキサミドの他の誘導体（カルバマゼピンやオキシカルバゼピンなど）または補助成分に対する不耐性。
• AVブロック（II度またはIII度）
• 重度の腎不全（この患者群における薬剤の使用に関する情報は不十分である）
• 重度の肝不全（この患者群におけるExaliefの有効成分の薬物動態は研究されていない）
• 18 歳未満の子供（上記の患者群におけるこの薬の有効性および安全性に関するデータがないため）。

注意して服用してください:

• 高齢患者（65歳以上）（このグループにおける薬剤使用の安全性に関する情報が不十分であるため）
• 血液中のチロキシン濃度が低い場合;
• 心臓伝導障害またはPR間隔を延長する薬剤との併用の場合;
• 中等度または軽度の腎不全の場合（このような場合には、クレアチニンクリアランス率に応じて投与量が調整される）または肝不全の場合（このカテゴリーの患者に関する臨床データが限られているため、この場合には注意が必要である）。
• 低ナトリウム血症の場合。

副作用 エグザリーフ

副作用は一般的に中程度から軽度で、主に治療の初期段階で発生しました。

副作用は通常、薬剤の投与量に依存し、カルボキサミド系薬剤であることに起因します。てんかん患者を対象とした研究では、吐き気、めまいを伴う激しい頭痛、眠気などの症状が最も多く観察されました。さらに、以下の症状も観察されました。

• リンパ系および造血系：貧血はまれに発生し、さらに稀に血小板減少症または白血球減少症が発生することがあります。
• 免疫系臓器：過敏症の兆候が時々現れる。
• 内分泌系臓器：甲状腺機能低下症が時々発症する。
• 栄養と代謝：まれに食欲減退、あるいは逆に食欲増加がみられるほか、肥満、電解質異常、低ナトリウム血症がみられることがあります。また、脱水症や悪液質もまれにみられます。
• 精神障害：抑うつ、無関心、神経過敏、易刺激性、興奮などが時折認められます。不眠症、混乱、涙もろさ、不安定な気分、ADHDの発症、精神運動反応の抑制、精神病性の出現、ストレス状態の発症などがみられる場合があります。
• NS器官：最もよく見られる症状は、眠気やめまいです。頭痛、震え、注意力障害、運動協調運動障害も非常によく見られます。比較的まれな症状として、健忘症、記憶障害、平衡感覚障害、重度の眠気、感覚異常、鎮静作用、失語症などが挙げられます。無気力、ジストニア、嗅覚障害、自律神経系の不均衡、小脳性運動失調症、小脳症候群などの症状が現れる場合もあります。さらに、眼振、言語障害、睡眠相障害、大発作、神経障害、灼熱感、構音障害、味覚障害、感覚鈍麻などが現れることもあります。
• 視覚器官：最もよく見られるのはぼやけた視界または複視。まれに、動揺視、視覚障害またはそれに伴う眼球運動、眼粘膜の充血、眼球運動または眼痛。
• 聴覚器官と迷路障害を伴う場合：最も頻繁に現れるのはめまいです。まれに、難聴、耳鳴り、または耳の痛みが現れます。
• 心血管系：徐脈またはその洞性徐脈が時折現れ、さらに心拍感も現れる。さらに、低血圧または高血圧、起立性虚脱が時折現れる。
• 呼吸器、胸骨および縦隔：まれに、胸骨の痛み、鼻血、さらに発声障害が発生する。
• 消化器系：最も多くみられる症状は、吐き気と下痢を伴う嘔吐です。まれに、胃炎、腹部不快感または疼痛、鼓腸、消化不良症状、口渇、心窩部不快感などがみられます。さらに、十二指腸炎、単純性歯肉炎またはその肥厚性歯肉炎、過敏性腸症候群（IBS）、タール便、歯痛、口内炎、嚥下困難、膵炎などもみられます。
• 肝臓および胆道：肝機能障害がまれに観察される。
• 皮下組織および皮膚: 最も頻繁に発生するのは発疹です。頻度は低いですが、乾燥肌、脱毛症、皮膚または爪の損傷、紅斑または多汗症が発生することもあります。
• 結合組織および筋骨格組織：首や背中、筋肉に痛みが時々現れる。
• 腎臓および尿器系：まれに感染プロセスまたは夜間頻尿。
• 乳腺と生殖器系：まれに月経周期障害が発生する。
• 一般的な反応: 最も頻繁に起こるのは歩行障害と疲労感です。まれに倦怠感、末梢浮腫、無力症、四肢冷え、倦怠感、悪寒が起こります。
• 機器データと分析：血圧の低下／上昇、体重減少、拡張期血圧または飽和血圧の低下が稀に認められます。また、血中ナトリウム濃度またはヘモグロビン濃度の低下、ヘマトクリット値の低下、T3またはT4濃度の低下も認められます。肝トランスアミナーゼ活性、トリグリセリド濃度、心拍数が増加する場合があります。

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過剰摂取

薬剤の偶発的な過剰摂取は、片麻痺、めまい、歩行障害などの症状を引き起こします。エグザリーフには特効薬はありません。

このような場合、支持療法と疾患症状の除去が想定されます。必要に応じて、薬剤の有効成分の崩壊生成物は血液透析によって効果的に除去されます。

他の薬との相互作用

エスリカルバゼピン酢酸塩は、活性的にエスリカルバゼピンへと変換され、主にグルクロン酸抱合によって排泄されます。in vitro試験では、エスリカルバゼピンはCYP3A4アイソザイムおよびUDP-GTの弱い誘導剤として作用することが示されています。このことから、エスリカルバゼピンは生体内において様々な薬物の代謝を誘導する能力（主にCYP3A4アイソザイムによる代謝、またはUDP-GTを介した抱合による代謝）を有すると結論付けられます。

Exaliefの使用開始時、または薬剤の休薬期間もしくは用量変更期間中、酵素は2～3週間かけて新たな活性を獲得します。Exaliefとの併用で用量調整が必要となる他の薬剤の使用前および使用中は、この遅延を考慮する必要があります。

エスリカルバゼピンはアイソザイム CYP2C19 の活性を阻害するため、主に上記のアイソザイムによって代謝される薬物との用量依存的な相互作用が生じる可能性があります。

健康なボランティアで試験したところ、有効成分エグザリーフ（800 mgを1日1回）とカルバマゼピン（400 mgを1日2回）を併用すると、活性分解産物であるエスリカルバゼピンの有効性が低下しました（約32%）。この影響は、グルクロン酸抱合プロセスの誘導によるものと考えられます。カルバマゼピンとその分解産物であるカルバマゼピンエポキシドの効果は増強されなかったことに留意する必要があります。したがって、治療に対する各患者の個々の反応を考慮すると、本剤をカルバマゼピンと併用する場合は、エグザリーフの用量を増やす必要がある可能性があります。研究によると、カルバマゼピンとの併用により、患者において複視（全患者の約11.4%）、運動協調障害（全患者の約6.7%）、およびめまい（全患者の約30%）の副作用のリスクが増加することが示されています。また、上記薬効成分の組み合わせにより、他の特定の副作用が増強される可能性もあります。

健康なボランティアを対象とした試験では、本剤とフェニトインを1日1200 mg（単回投与）併用した場合、エスリカルバゼピンの効果が約31～33%減弱することが示されました。この効果は、グルクロン酸抱合プロセスの誘導に起因すると考えられます。また、この間、フェニトインの効果の増強も認められました（平均値：約31～35%）。この効果は、CYP2C19アイソザイムの抑制に起因すると考えられます。したがって、個々の患者の治療反応を考慮すると、エグザリーフの投与量を増量し、同時にフェニトインの投与量を減量する必要がある可能性があります。

グルクロン酸抱合は、エスリカルバゼピンとラモトリギンの主な代謝経路です。そのため、これらの薬剤間に相互作用が生じる可能性があります。健康な被験者に酢酸エスリカルバゼピンを1日1回1200mg投与した試験では、相互作用は非常に弱いことが示されました（ラモトリギンの有効性が約15%低下します）。これにより、用量調整は不要となります。しかしながら、個々の生体反応が異なるため、一部の患者では、このような相互作用が薬剤として重要な影響を及ぼす可能性があります。

健康な被験者を対象に、トピラマートとエスリカルバゼピン酢酸塩を同時に（1回1200mg）服用した場合の相互作用を試験したところ、後者の効果に有意な変化は認められませんでしたが、トピラマートの有効性は18%低下しました（これはおそらく、物質のバイオアベイラビリティの低下によるものと考えられます）。このような場合、用量調整は必要ありません。

フェーズ3試験（てんかんの成人患者）中に得られた薬物動態データの分析では、レベチラセタムまたはバルプロ酸との併用はエスリカルバゼピンの有効性に影響を与えないことが示されましたが、この情報はこれらの薬剤間の相互作用試験の結果によって裏付けられていません。

経口避妊薬（OAP）を使用している女性にエクサリーフ（1日1回1200mg）を投与すると、レボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールの全身曝露量が減少します（平均値：それぞれ37%および42%）。この効果はCYP3A4アイソザイムの誘導によるものと考えられています。

生殖能力を保持している女性は、薬を服用している間、および現在の月経周期の終わり（月経が中止された後）まで、実証済みの避妊方法を使用することをお勧めします。

健康な被験者を対象とした本剤（1日1回800mg）とシンバスタチンの併用試験では、シンバスタチンの全身曝露量が約50%減少することが示されました。この反応は、CYP3A4アイソザイムの誘導によるものと考えられます。これら2剤を併用する場合は、シンバスタチンの用量増加が必要となる場合があります。

健康なボランティアを対象に、エグザリーフ（1200 mg投与量）とロスバスタチンの併用試験を実施したところ、後者の全身的有効性の低下が観察されました（平均指標は36～39%）。この相互作用の原因を特定することはできませんでしたが、ロスバスタチンの移行活性の阻害、またはこの要因とこの物質の代謝誘導プロセスの組み合わせが原因であると推定されます。薬物の活性と効果の関係はまだ特定されていないため、患者の治療に対する反応を注意深く監視する必要があります（例えば、コレステロール値を監視します）。

エクサリーフ（1200mg）をワルファリンと併用した場合、ワルファリンの有効性はわずかに（23%）低下しましたが、統計的に有意な低下が認められました。エクサリーフは、血液凝固能やR-ワルファリンの薬物動態特性には影響を及ぼしませんでした。本剤の併用療法に対する患者の反応は（治療開始時または治療終了後）、患者によって異なる可能性があるため、INRモニタリング指標を注意深くモニタリングする必要があります。

健康なボランティアを対象とした本剤（1200mg投与）とジゴキシンとの相互作用試験において、酢酸エスリカルバゼピンがジゴキシン（ジゴキシン）の薬物動態パラメータに影響を及ぼすことは認められませんでした。これらのデータは、エクサリーフがP糖タンパク質物質に影響を与えないことを示唆しています。

Exalief の有効成分は三環系抗うつ薬と構造が似ているため、理論的には MAO 阻害剤との相互作用の可能性があります。

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保管条件

医薬品は、小児の手の届かない標準的な医薬品保管条件で保管してください。温度は30℃を超えないようにしてください。

賞味期限

Exalief は、薬剤の発売日から 2 年間使用することが許可されています。