エリテマトーデスとループス腎炎 - 症状

ループス腎炎の症状は多形性で、さまざまな兆候の組み合わせから構成されますが、その一部は全身性エリテマトーデスに特有のものです。

• 体温の上昇（微熱から高熱まで）。
• 皮膚病変: 最も一般的なものは、蝶形の顔面紅斑、円板状発疹ですが、他の部位の紅斑性発疹、およびより稀なタイプの皮膚病変 (蕁麻疹、出血性発疹、丘疹壊死性発疹、潰瘍を伴う網状または樹枝状の皮斑) が発生する可能性もあります。

• 関節の損傷は、ほとんどの場合、手の小関節の多発性関節痛および関節炎として表れ、関節変形を伴うことはほとんどありません。
• 多発性漿膜炎（胸膜炎、心膜炎）。
• 末梢血管炎：指先の毛細血管疾患（稀に手のひらや足の裏にも起こる）、口唇炎（唇の赤い縁の周りの血管炎）、口腔粘膜の粘膜炎。
• 肺の損傷：線維性肺胞炎、円板状無気肺、横隔膜の高位化により、拘束性呼吸不全の発症につながる。
• 中枢神経系病変：ループス脳血管炎は、激しい頭痛、発作、精神障害といった症状を呈することが最も多い。まれな神経系病変には横断性脊髄炎があり、予後不良とされる。
• 心臓の損傷: 心筋炎がより頻繁に発生し、リブマン・サックス心内膜炎はより少ない頻度で発生します。冠動脈の損傷も発生する可能性があります。
• 腎臓障害：重症度の異なる糸球体腎炎。
• 栄養障害：急激な体重減少、脱毛症、爪の損傷。
• リンパ節腫脹。

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ループスエリテマトーデスおよびループス腎炎の病理形態学

ループス腎炎の形態学的所見は、顕著な多型性によって特徴付けられます。糸球体腎炎全般に特徴的な組織学的変化（糸球体細胞の増殖、メサンギウムの拡大、毛細血管基底膜の変化、尿細管および間質の損傷）に加え、ループス腎炎に特有の（ただし病態診断的ではない）形態学的徴候が認められます。毛細血管ループのフィブリノイド壊死、細胞核の病理学的変化（核崩壊および核濃縮）、糸球体毛細血管基底膜の「ワイヤーループ」状の局所的な急激な肥厚、硝子血栓、ヘマトキシリン小体などが挙げられます。

免疫組織化学染色では、糸球体にIgG沈着が認められ、しばしばIgMおよびIgA、補体C3成分、フィブリンと共存します。電子顕微鏡検査では、様々な部位（内皮下、上皮下、膜内、メサンギウム）に免疫複合体の沈着が認められます。ループス腎炎の特徴的な所見は、糸球体毛細血管におけるパラミクソウイルスに類似した内皮内ウイルス様封入体です。

症例の50%では、糸球体の変化に加えて、尿細管間質の変化（尿細管上皮のジストロフィーおよび萎縮、間質への単核細胞の浸潤、硬化巣）も観察されます。原則として、尿細管間質の変化の重症度は糸球体病変の重症度と相関し、単独の尿細管間質病変は極めてまれです。患者の20～25%では、小腎血管の損傷が検出されます。

ループス腎炎の臨床的変異

ループス腎炎の現代的な臨床分類は、IE Tareeva (1976) によって提唱されました。ループス腎炎の症状の重症度、経過、予後に応じて、いくつかの種類のループス腎炎が区別され、それぞれ異なる治療法が必要となります。

• 活動性腎炎。
  • 急速に進行するループス腎炎。
  • ゆっくり進行するループス腎炎：
    • ネフローゼ症候群を伴う;
    • 顕著な排尿症候群を伴う。
• 極微量の尿症候群または無臨床的タンパク尿を伴う不活動性腎炎。
• ループス腎炎の症状はその形態的変異によって異なります。
• 急速に進行するループス腎炎は患者の10～15％に発症します。
  • 臨床像によれば、これは古典的な亜急性悪性糸球体腎炎に相当し、腎機能の活動によって引き起こされる腎不全の急速な進行、ならびに主に重度のネフローゼ症候群、赤血球尿症および動脈性高血圧を特徴とします。
  • 急速進行性ループス腎炎の特徴は、DIC症候群が頻繁に（患者の30％以上）発症することです。臨床的には出血（皮膚出血症候群、鼻出血、子宮出血、胃腸出血）および血栓症として現れ、血小板減少症の出現または増加、貧血、血中フィブリノーゲン含有量の減少、血中フィブリン分解産物の濃度の増加などの臨床検査所見によって特徴付けられます。
  • 多くの場合、急速に進行するループス腎炎は心臓や中枢神経系への損傷を伴います。
  • 形態学的には、この変異体はびまん性増殖性ループス腎炎 (クラス IV) に最もよく相当し、三日月体を伴うことが多いです。
  • このタイプの疾患が隔離される理由は、予後が厳しいこと、他の急速に進行する腎炎との臨床像が類似していること、そして最も積極的な治療法を使用する必要があることによる。
• ネフローゼ症候群を伴う活動性ループス腎炎は患者の 30 ～ 40% に発症します。

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ループス腎炎

ループス腎炎は、若年女性におけるネフローゼ症候群の最も一般的な原因の一つです。ループス腎炎の特徴としては、腎アミロイドーシスなどで見られるような極めて高タンパク尿が稀であること、そのため低タンパク血症や低アルブミン血症の重症度が低いこと、動脈性高血圧や血尿を合併する頻度が高いこと、慢性糸球体腎炎よりも再発が少ないことが挙げられます。多くの患者は高ガンマグロブリン血症を呈し、時に顕著な高ガンマグロブリン血症を呈します。また、他のネフローゼ症候群の原因を持つ患者とは異なり、_α2グロブリンおよびコレステロール値が中等度に上昇しています。形態学的検査では、通常、びまん性または局所性の増殖性ループス腎炎が明らかになりますが、膜性腎炎（それぞれIII、IV、Vクラス）は稀です。

• 顕著な排尿症候群を伴う活動性ループス腎炎は、0.5～3 g/日のタンパク尿、赤血球尿、
  白血球尿を特徴とし、患者の約 30% に認められます。
  • 血尿はループス腎炎の活動性を示す重要な基準です。多くの患者は重度かつ持続性の顕微鏡的血尿を呈し、通常はタンパク尿を伴います。また、2～5％の症例では肉眼的血尿も認められます。単独の血尿（血尿性腎炎）はまれです。
  • 白血球尿は、腎臓におけるループス病変自体と、二次的な尿路感染症の両方の結果として生じる可能性があります。これらの病変を鑑別し、抗菌療法を適切な時期に開始するためには、尿沈渣中の白血球組成を調べることが推奨されます。ループス腎炎の増悪時にはリンパ球尿（リンパ球が20%以上）が検出され、二次的な感染症の場合には尿沈渣中で好中球が優位となります（80%以上）。
  • このタイプのループス腎炎の患者の 50% 以上で動脈性高血圧が観察されます。
  • 形態学的所見は、増殖性ループス腎炎とメサンギウム型疾患（クラス II、III、IV）で同様によく見られます。
  • 急速に進行するループス腎炎およびネフローゼ症候群を伴う活動性ループス腎炎の患者では、臨床像は主に腎障害の兆候を示しますが、重度の尿路症候群の患者では、腎外病変（皮膚、関節、漿膜、肺）が前面に出ます。
• 極小尿症候群を伴うループス腎炎は、白血球尿、そして最も重要な点として赤血球尿を伴わず、1日あたり0.5g未満のタンパク尿（潜在性タンパク尿）を特徴とします。この疾患は正常な腎機能と動脈性高血圧を伴わずに進行します。このタイプの腎炎の特定は治療法の選択において重要であり、治療の強度は他の臓器の病変によって決定されます。形態学的変化はクラスIまたはIIに該当しますが、尿細管間質性および線維性形成性成分を伴うこともあります。

腎不全や動脈性高血圧などのループス腎炎の臨床症状は、重大な予後的意義を有する。

• 腎不全は、急速進行性ループス腎炎の主な症状です。血中クレアチニン濃度の上昇率は診断において重要であり、3ヶ月以内にクレアチニン濃度が倍増することは、急速な進行の基準となります。ループス腎炎患者のごく一部（5～10%）は急性腎不全を呈しますが、これは腎炎の高活動性に加えて、DIC症候群、抗リン脂質抗体症候群における腎内血管の血栓性微小血管症（「抗リン脂質抗体症候群における腎障害」参照）、二次感染、抗菌薬療法による薬剤性腎障害などによって引き起こされる可能性があります。ブライト腎炎とは異なり、全身性エリテマトーデス患者の場合、腎不全の発症は尿毒症の臨床徴候が存在する場合でも疾患活動性がないことを意味しないため、一部の患者は血液透析の開始後も免疫抑制療法を継続する必要があります。
• ループス腎炎患者の平均60～70%に動脈性高血圧が認められます。動脈性高血圧の発生率と血行動態は、腎炎活動の程度と密接に関連しています（例えば、急速に進行する腎炎の患者では93%、非活動性腎炎の患者では39%に動脈性高血圧が認められます）。全身性エリテマトーデスにおける腎臓、心臓、脳、血管への動脈性高血圧の悪影響は、これらの標的臓器に対する自己免疫障害によってさらに悪化します。動脈性高血圧は、全生存率および腎生存率を悪化させ、心血管系合併症による死亡リスクと慢性腎不全の発症リスクを高めます。ループス腎炎の寛解に伴う血圧の正常化は、ループス腎炎における高血圧と病態活動の重症度との関係を裏付けるものです。腎硬化症は、重篤な重症度に達した場合にのみ血圧に影響を与えます。ループス腎炎および全身性エリテマトーデスの中等度の活動性においては、抗リン脂質抗体症候群が高血圧の原因として特に重要な役割を果たします。全身性エリテマトーデス患者における「ステロイド」性高血圧症の発症リスクは8～10%であり、腎障害のある患者では最大20%に達します。「ステロイド」性高血圧症の発症には、グルココルチコイドの投与量だけでなく、治療期間も重要です。

ループスエリテマトーデスとループス腎炎の分類

発症の性質、ループスエリテマトーデスおよびループス腎炎の進行速度、およびプロセスの多症候群の性質に応じて、全身性エリテマトーデスの急性、亜急性、および慢性の経過が区別されます (VA Nasonova による分類、1972 年)。

• 急性の場合、病気は突然高熱、多発性関節炎、漿膜炎、皮膚発疹といった症状で始まります。発症時または発症後数ヶ月の間に、主に腎臓と中枢神経系といった重要な臓器への損傷の兆候が見られます。
• 最も一般的な亜急性期では、病気はゆっくりと波状に進行します。内臓炎は、皮膚、関節、漿膜の損傷と同時には現れません。全身性エリテマトーデスに特徴的な多症候群性は、2～3年かけて発症します。
• 病気の慢性経過は、関節症候群、レイノー症候群、ウェルホフ症候群などのさまざまな症候群の再発として長期間にわたって現れ、内臓病変は後になって発症します。

全身性エリテマトーデスにおける最も重篤な臓器病変はループス腎炎で、成人患者の60％、小児患者の80％にみられます。しかし、ループス腎炎は、関節痛、皮膚および漿液性膜病変とともに、ループスの初期症状として患者のわずか25％にみられ、50歳を超えて発症した患者では5％未満です。ループス腎炎の発生率は、病気の経過と活動性の性質によって異なります。急性および亜急性の場合、腎臓が最も影響を受け、慢性の場合ではその頻度ははるかに低くなります。ループス腎炎は、通常、全身性エリテマトーデスの発症後数年間、免疫活性が高まった状態で、病気の増悪期の1つで発症します。稀に、この腎病変がループス腎炎の初発症状となり、腎外症状（全身性エリテマトーデスの「腎炎」マスク、通常はネフローゼ症候群を伴い、一部の患者では全身症状や免疫学的活性の兆候が現れる前に数年間再発することがあります）に先行することがあります。最も急性かつ活動性の強い腎炎は主に若年患者に発症しますが、高齢者ではループス腎炎と全身性エリテマトーデスのいずれも、より穏やかな経過を辿ることが多く見られます。罹病期間が長くなるにつれて、ループス腎炎の発症率は増加します。

ループス腎炎の症状は非常に多様です。患者の健康状態に影響を与えず、病気の予後もほとんど影響を及ぼさない持続性の微量タンパク尿から、浮腫、浮腫、動脈性高血圧、腎不全を伴う重症亜急性（急速に進行する）腎炎まで、多岐にわたります。患者の75%では、腎障害は、病気の完全な臨床像を背景に、あるいは1つまたは2つの症状（通常は関節痛、紅斑、または多発性漿膜炎）を呈した後に発症します。このような場合、ループス腎症に特有の症状が全くなくても、腎障害の兆候が加わることで正しい診断が下されることがあります。

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ループスエリテマトーデスおよびループス腎炎の形態学的分類

国内著者の形態学的分類によれば、ループス腎炎は以下の形態に分類されます。

• 局所性ループス増殖性腎炎。
• びまん性増殖性ループス腎炎。
• 膜状の。
• メサンギウム増殖性。
• メサンギオキャピラリー。
• 繊維プラスチック。

ループス腎炎の形態学的分類は、1982 年に WHO によって提案され、2004 年に国際腎臓学会によって追加と明確化が加えられて承認されましたが、6 つの変化のクラスが含まれています。

• クラス I - 最小限のメサンギウムループス腎炎: 光学顕微鏡検査では糸球体は正常に見え、免疫蛍光顕微鏡検査ではメサンギウムに免疫沈着物が検出されます。
• クラス II - メサンギウム増殖性ループス腎炎: 光学顕微鏡検査により、さまざまな程度のメサンギウム細胞過形成またはメサンギウム基質の拡大が明らかになります。
• クラス III - 局所性ループス腎炎: 光学顕微鏡検査により、糸球体の 50% 未満に、活動性または非活動性の分節性 (血管束の 50% 未満が影響を受けている) または全体的 (血管束の 50% 以上が影響を受けている) 毛細血管内または毛細血管外糸球体腎炎 (メサンギウムも関与) が認められます。
• クラスIV - びまん性ループス腎炎：光学顕微鏡検査により、糸球体の50%以上に分節性または全体性の内毛細血管性または外毛細血管性糸球体腎炎が認められ、壊死性変化およびメサンギウム浸潤も認められる。この病型では、通常、内皮下沈着物が認められる。
• クラス V - 膜性ループス腎炎は、免疫蛍光法または電子顕微鏡検査によって検出される上皮下免疫沈着物の存在と、糸球体毛細血管壁の顕著な肥厚を特徴とします。
• クラス VI - 硬化性ループス腎炎。糸球体の 90% 以上が完全に硬化します。

最後の2つの分類を比較すると、その類似性が明らかになります。WHO分類のクラスIIは、VVセロフ分類のメサンギウム増殖性糸球体腎炎に近いです。WHO分類のクラスVは、国内分類の膜性腎炎に完全に一致します。クラスVIは線維性腎炎です。しかし、WHO分類のクラスIIIとIVは、VVセロフ分類の巣状およびびまん性ループス腎炎よりも広い概念です。なぜなら、これらのクラスには、巣状およびびまん性増殖性ループス腎炎に加えて、国内分類のメサンギウム増殖性糸球体腎炎およびメサンギウム毛細管性糸球体腎炎の症例が多数含まれるからです。疾患の形態学的タイプは、ループス腎炎に対する最適な治療法を選択するための基礎となります。