発癌性物質：発癌性物質とは何か？

腫瘍の発生は、発がん因子と生体の相互作用の結果です。世界保健機関（WHO）によると、がんの80～90%は環境因子に関連しています。発がん物質は生涯を通じて人体に影響を与え続けます。

腫瘍を引き起こす特定の因子という概念は、専門病理学の分野で初めて生まれました。この概念は徐々に発展し、大きな進化を遂げました。当初は、R.ヴィルヒョウによる癌の発生における刺激の役割に関する考えが主流だった時代には、機械的および化学的を含む様々な慢性損傷要因が、腫瘍を引き起こす因子として考えられていました。しかし、20世紀初頭以降、実験腫瘍学、化学、物理学、ウイルス学が発展し、体系的な疫学的研究が進むにつれて、発癌性因子に関する明確かつ具体的な概念が出現しました。

WHO専門家委員会は、発がん物質の概念について次のように定義しています。「発がん物質とは、その作用機序や効果の特異性に関わらず、腫瘍の発生を引き起こしたり促進したりする物質です。発がん物質とは、その物理的または化学的特性により、体細胞の恒常性維持を担う遺伝子装置の部分に不可逆的な変化や損傷を引き起こす物質です」（WHO、1979年）。

腫瘍は化学的、物理的、または生物学的発癌物質によって引き起こされる可能性があることが現在では確立されています。

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化学発がん物質

20 世紀初頭に山際 憲一と市川 憲一 (1918) によって開始された、動物におけるさまざまな因子による腫瘍の実験的誘発に関する実験的研究により、さまざまな構造を持つ多数の化合物が発見され、一般に発癌性物質、または発癌性物質と呼ばれています。

この問題の卓越した研究者の一人にE. ケナウェイがいます。彼は1930年代に、当時環境中に存在する化学発がん物質として初めて知られるベンゾ(a)ピレンを単離しました。同時期に、T. ヨシダとR. キノシタは発がん性アミノアゾ化合物群を発見し、W. ホイパーは芳香族アミンの発がん性を初めて実証しました。1950年代には、P. マギーとJ. バーンズ、そしてH. ドラックリーらが発がん性N-ニトロソ化合物群を特定しました。同時に、一部の金属の発がん性が実証され、個々の天然化合物（アフラトキシン）や薬物の発がん性も明らかにされました。これらの実験研究は、ヒトにおける腫瘍発生に関する疫学的観察結果を裏付けるものでした。

現在、既知のすべての化学発がん物質は、その化学構造に応じてクラスに分類されています。

1. 多環芳香族炭化水素（PAH）。
2. 芳香族アゾ化合物。
3. 芳香族アミノ化合物。
4. ニトロソ化合物およびニトラミン。
5. 金属、半金属および無機塩。

化学発がん物質は、身体への影響の性質に応じて、次の 3 つのグループに分けられます。

1. 主に適用部位に腫瘍を引き起こす発がん物質。
2. 遠隔選択的作用を持つ発癌物質で、何らかの臓器に腫瘍を引き起こす。
3. さまざまな臓器や形態構造の異なる腫瘍の発生を引き起こす多作用発癌物質。

WHOの専門機関である国際がん研究機関（フランス、リヨン）は、発がん性因子に関する情報をまとめ、分析しています。同機関が刊行した70冊以上の出版物には、発がん性が疑われる約1,000種の物質のうち、ヒトにがんを引き起こすことが証明されている物質、産業上の危険物、その他の要因はわずか75種に過ぎないことを示すデータが掲載されています。最も信頼できる証拠は、多くの国における大規模な集団を対象とした長期疫学観察から得られており、産業環境における物質との接触が悪性腫瘍の形成を引き起こしたことを示しています。しかし、その他数百種の物質がヒトにがんを引き起こすという発がん性の証拠は、直接的ではなく間接的です。例えば、ニトロソアミンやベンゾ(a)ピレンなどの化学物質は、多くの動物種を用いた実験でがんを引き起こします。これらの化学物質の影響下では、人工環境で培養された正常なヒト細胞が悪性細胞に変化する可能性があります。この証拠は、統計的に有意な数のヒト観察によって裏付けられているわけではありませんが、これらの化合物の発がん性は疑いの余地がありません。

国際がん研究機関（IARC）は、発がん性に関する研究項目の詳細な分類をまとめています。この分類に従って、すべての化学物質は3つのカテゴリーに分類されます。第1のカテゴリーは、ヒトおよび動物に対して発がん性のある物質（アスベスト、ベンゼン、ベンジジン、クロム、塩化ビニルなど）です。第2のカテゴリーは、おそらく発がん性がある物質です。このカテゴリーはさらに、2種以上の動物に対して発がん性がある数百の物質（アフラトキシン、ベンゾ（a）ピレン、ベリリウムなど）で構成されるサブグループA（高確率発がん性物質）と、1種の動物に対して発がん性があるという特徴を持つサブグループB（低確率発がん性物質）（アドリアマイシン、クロロフェノール、カドミウムなど）に分けられます。第3のカテゴリーは発がん性物質で、データ不足のため分類できない物質または化合物群です。

物質名のリストは現在、発がん性物質に関するデータと、人間に対する発がん性の危険性の証拠の程度が記載された最も説得力のある国際文書です。

構造や物理的・化学的性質に関わらず、すべての化学発癌物質には、いくつかの共通の作用特性があります。まず第一に、すべての発癌物質は長い潜伏期を特徴とします。真の潜伏期、つまり生物学的潜伏期と臨床的潜伏期を区別する必要があります。細胞の悪性化は、発癌物質と接触した瞬間から始まるわけではありません。化学発癌物質は体内で生体内変換過程を経て発癌性代謝物を形成し、これが細胞に浸透して遺伝子機構に深刻な障害を引き起こし、細胞の悪性化を引き起こします。

真の、あるいは生物学的な潜伏期とは、体内で発がん性代謝物が形成されてから悪性細胞が制御不能な増殖を開始するまでの期間です。通常は臨床潜伏期という概念が用いられますが、これは生物学的潜伏期よりもはるかに長いものです。これは、発がん性物質との接触開始から腫瘍が臨床的に検出されるまでの期間として計算されます。

発がん物質の作用の2番目の重要なパターンは「投与量-時間-効果」の関係です。つまり、物質の1回投与量が多いほど、潜伏期間は短くなり、腫瘍の発生率が高くなります。

発がん物質の作用の特徴的なもう一つのパターンは、がんの発生に先立つ形態学的変化の段階です。これらの段階には、びまん性不均一増殖、局所増殖、良性腫瘍、悪性腫瘍が含まれます。

化学発がん物質は、その性質によって2つのグループに分けられます。発がん性化学物質の圧倒的多数は人為起源であり、環境への出現は人間の活動に関連しています。現在、例えば最も一般的な発がん物質である多環芳香族炭化水素が生成される可能性のある多くの技術的操作が知られています。これらは主に、燃料やその他の有機物の燃焼および熱処理に関連するプロセスです。

2つ目のグループは、産業活動やその他の人間活動とは無関係な天然の発がん物質です。これには、一部の植物の廃棄物（アルカロイド）やカビ（マイコトキシン）が含まれます。アフラトキシンは、様々な食品や飼料に寄生する微細なカビの代謝産物です。

以前は、アフラトキシン産生菌は熱帯および亜熱帯の国々にのみ生息すると考えられていました。しかし、現代の考え方では、これらの菌の潜在的な危険性、ひいてはアフラトキシンによる食品汚染は、北欧やカナダなどの寒冷な気候の国々を除いて、ほぼ普遍的に存在します。

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物理的な発がん物質

これらには以下の発がん物質が含まれます。

• さまざまな種類の電離放射線（X線、ガンマ線、原子の素粒子（陽子、中性子、アルファ粒子、ベータ粒子など））
• 紫外線;
• 機械的な組織外傷。

化学発がん物質が発見される以前、1902年にE.フリーベンがX線によるヒトの皮膚がんを報告し、1910年にはJ.クルーネットが初めてX線照射による動物の腫瘍を観察したことは注目すべき点です。その後、国内の研究者を含む多くの放射線生物学者や腫瘍学者の努力により、腫瘍形成作用は人工的に誘発される様々な種類の電離放射線だけでなく、太陽からの紫外線などの自然放射線によっても引き起こされることが確立されました。

現代の文献では、環境の物理的な発癌物質として、あらゆるタイプと種類の電離放射線と太陽からの紫外線といった放射線要因のみが考えられています。

発がんをイニシエーション、プロモーション、プログレッションからなる多段階のプロセスと捉えると、電離放射線はプロトオンコゲンの活性化において弱い変異原性を持つことが明らかにされており、これは発がんの初期段階で重要である可能性がある。同時に、電離放射線は腫瘍抑制遺伝子の不活性化にも非常に効果的であり、これは腫瘍の進行に重要である。

生物学的発がん物質

腫瘍の病因におけるウイルスの役割という疑問は、20世紀初頭に浮上しました。1910年、P. Rousは初めて鳥類に無細胞濾液を用いた腫瘍を移植し、腫瘍ウイルスの存在によってこれを説明しました。これにより、A. Borrelやそれ以前の研究者たちが主張した、ウイルスが癌の原因であるという立場が確証されました。

現在、すべての癌の30%は、ヒトパピローマウイルスを含むウイルスによって引き起こされることが知られています。子宮頸部扁平上皮癌の75～95%でヒトパピローマウイルスが検出されます。口腔、中咽頭、喉頭、鼻腔の浸潤癌の腫瘍では、いくつかの種類のヒトパピローマウイルスが検出されています。16型および18型のヒトパピローマウイルスは、頭頸部癌の発癌において重要な役割を果たしており、特に中咽頭癌（54%）および喉頭癌（38%）において顕著です。科学者たちは、ヘルペスウイルスとリンパ腫、カポジ肉腫、B型およびC型肝炎ウイルスと肝臓癌との関係を研究しています。

しかし、がんの発生率はウイルス感染の頻度よりも桁違いに低い。これは、ウイルスの存在だけでは腫瘍の発生には不十分であることを示唆している。何らかの細胞変化や宿主の免疫系の変化も必要となる。したがって、腫瘍学および腫瘍ウイルス学の発展段階において、臨床的観点から、発がん性ウイルスは感染性を持たないと想定すべきである。ウイルスは、化学的および物理的発がん物質と同様に、細胞分裂と分化を制御する遺伝子である内因性がん遺伝子に影響を及ぼす外因性シグナルとしてのみ機能する。がんの発生に関連するウイルスの分子解析により、その機能は少なくとも部分的には、細胞増殖とアポトーシスを制御する抑制タンパク質のコーディングの変化と関連していることが示唆されている。

発がん性の観点から、ウイルスは「真に発がん性のある」ウイルスと「潜在的に発がん性のある」ウイルスに分けられます。前者は、細胞との相互作用条件に関わらず、正常細胞を腫瘍細胞へと変化させます。つまり、悪性腫瘍の自然発生的な病原体です。これには、RNA含有発がん性ウイルスが含まれます。後者のグループ（DNA含有ウイルスを含む）は、実験室環境下、およびこれらのウイルスの自然キャリア（「宿主」）ではない動物においてのみ、細胞の変化と悪性腫瘍の形成を引き起こすことができます。

1960 年代初頭までに、LA ジルバーはウイルス発生仮説を最終的な形で定式化しました。その主要前提は、ウイルスと正常細胞のゲノムの物理的な統合という概念です。つまり、発がん性ウイルスが感染細胞に侵入すると、ウイルスはその遺伝物質を宿主細胞の染色体に導入し、その不可欠な部分である「ゲノム」または「遺伝子バッテリー」となり、それによって正常細胞が腫瘍細胞に変換されるというものです。

ウイルスによる発癌の現代的な仕組みは次のとおりです。

1. ウイルスが細胞内に侵入し、その遺伝物質が細胞の DNA と物理的に統合されて細胞内に固定されます。
2. ウイルスのゲノムには、特定の遺伝子（がん遺伝子）が含まれており、その産物が正常細胞を腫瘍細胞に変換する直接的な原因となっています。統合されたウイルスゲノムの一部であるこのような遺伝子は、特定のRNAとがんタンパク質の形成とともに機能を開始する必要があります。
3. がん遺伝子の産物である腫瘍タンパク質は細胞に影響を与え、細胞は分裂を制御する影響に対する感受性を失い、腫瘍化したり、その他の表現型特性（形態学的、生化学的特性など）が変化します。

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