非バルビツール酸系静脈内催眠薬

いわゆる非バルビツール酸系麻酔薬のグループには、化学構造が不均一で、様々な特性を持つ薬剤（プロポフォール、エトミデート、オキシバナトリウム、ケタミン）が含まれます。これらの薬剤に共通するのは、催眠状態を誘導する能力と静脈内投与が可能であることです。

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セラピーにおける場所

非バルビツール酸系静脈内催眠薬は主に麻酔導入、維持、鎮静に使用され、一部は前投薬にも使用されます。

現代麻酔学において、麻酔導入剤としてこのグループの薬剤に匹敵する薬剤はバルビツール酸系薬剤のみです。脂肪溶解性が高く分子が小さいため、静脈内投与の睡眠薬は脳波脳ブロック（BBB）に速やかに浸透し、前腕脳波サイクル1回で睡眠を誘発します。例外はオキシバナトリウムで、その効果はゆっくりと発現します。ベンゾジアゼピン系薬剤の前投薬、麻薬濃度以下のバルビツール酸系薬剤、およびグルタミン酸の投与により、導入を加速できます。小児科では、オキシバナトリウムは前投薬として経口または直腸投与されます。帝王切開にも使用できます。

すべての静脈内催眠薬は麻酔の同時導入に効果的に使用できます。

近年、静脈内睡眠薬の副作用の可能性をさらに低減する試みがなされています。一つの方法は、薬物溶媒の交換です。プロポフォール使用時の汚染防止のための重要なステップは、濃度0.005％の防腐剤であるエチレンジアミン四酢酸（EDTA）を添加することでした。この防腐剤の使用による危険な感染性合併症の発生率は大幅に減少し、これがプロポフォールの新しい剤形（ロシアではまだ登録されていません）の開発の基礎となりました。防腐剤の殺菌効果は、微生物細胞の安定化と複製に関与する二価カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンとのキレート形成に関連しています。プロポフォールの薬物動態プロファイルは変化しません。さらに、EDTAは亜鉛、鉄、銅イオンと結合し、尿中への排泄を増加させることが判明しており、これによりフリーラジカルメカニズムと全身性炎症反応の発生が抑制されます。

ジアゼパム、プロポフォール、エトミデートの溶媒として脂肪乳剤を使用することで、薬物動態および薬力学に影響を与えることなく、これらの薬剤による静脈壁への刺激作用の可能性を最小限に抑えることができました。これは、長鎖トリグリセリドだけでなく中鎖トリグリセリドも乳剤に添加することで、活性物質の溶解性を高め、静脈刺激の原因となる「遊離画分」を低減できるためです。

エトミデートを溶解するために脂肪乳剤を使用すると、励起反応やプロピレングリコールによる溶血の可能性も低くなります。さらに、トリグリセリドの導入による血中脂質スペクトルの変化の可能性も低くなります。しかしながら、脂質含有薬剤を使用する場合は、必ず無菌操作を厳守する必要があります。プロポフォール用の無脂肪溶媒（例えば、シクロデキストリン）の開発に向けた取り組みは継続されています。

副作用の頻度を減らすもう一つの方法は、ラセミ混合物から活性異性体を分離することです。バルビツール酸系薬剤やエトミデートと同様に、ケタミン分子は不斉キラル中心を有しており、そのため2つの光学異性体、すなわちS-(+)体とR-(-)体が存在する可能性があります。これらは薬理学的性質が大きく異なり、特定の受容体と相互作用することが示されています。5-(+)-エナンチオマーは、NMDA受容体およびオピオイド受容体に対する親和性が高いことが示されています。

最も広く使用されているのは、2つの異性体の等量混合ラセミ体です。近年、多くの国でケタミンの純粋なS体エナンチオマーが入手可能になりました。これは、等量でより顕著な鎮痛作用を示し、代謝と排泄が速く、回復期の望ましくない精神反応の可能性がやや低いという特徴があります。純粋なS体(+)ケタミンのクリアランスは、ラセミ体よりも高いです。

S-(+)異性体は、投与量が半分（等麻酔強度）であるにもかかわらず、血行に対する同様の副作用を有します。その高コストが、広範な使用の大きな障害となっています。

プロポフォールは2%溶液として販売されており、鎮静目的に適しています。従来の1%溶液と比較して、代謝負荷（脂質含有量が少ないため）と水分負荷が低くなります。

作用機序と薬理効果

静脈内睡眠薬の正確な作用機序は完全には解明されていません。しかし、多くのデータは、それらが中枢神経系の様々な部位に作用することを示唆しています。主な仮説は、抑制性（GABAA受容体）の活性化、または活性化性（グルタミン酸受容体の陽イオン選択性N-メチル-b-アスパラギン酸（NMDA）サブタイプ）の中枢神経系因子の遮断に関連しています。

すべての麻酔薬（吸入および非吸入）は、通常、脳を低酸素症から保護する能力によっても評価されます。急性虚血性脳卒中において、プロポフォールはハロタンやチオペンタールナトリウムに匹敵する脳保護効果を示します。おそらく、ニューロンはATPおよび電解質濃度の安定化によって保護されていると考えられます。しかし、プロポフォールとエトミデートの優れた神経保護特性は、すべての研究者によって確認されているわけではありません。脳幹構造に対する抗虚血保護効果が弱いというデータがあります。唯一明白な事実は、プロポフォールとエトミデートがバルビツール酸系薬剤と同様にMCおよびPMO2を減少させることです。しかし、これらの受容体拮抗薬であるケタミンの神経保護特性は、臨床で証明されていません。さらに、ケタミンは（他のNMDA受容体拮抗薬と同様に）神経毒性作用を示す可能性があります。

薬物動態

静脈内睡眠薬の薬物動態における主な特徴は、投与量、血中濃度、そして治療効果の強さの間に依存性がないことです。実際には、これは個々の薬剤必要量に大きなばらつき（最大2～5倍）があること、そして効果の予測可能性が低いこととして現れ、投与量の選択を困難にしています。

静脈内睡眠薬の薬物動態は多くの要因の影響を受けます。

• pH。静脈内睡眠薬のほとんどは弱塩基または弱酸です。血漿および体組織において、これらの薬はpKaと環境pHに応じてイオン化型と非イオン化型の比率で存在します。非イオン化型の薬物は血漿タンパク質に結合しやすく、組織バリア、特に脳に浸透するため、その後の代謝における利用性が低下します。血漿pHの変化は薬物動態に曖昧な影響を及ぼします。例えば、アシドーシスは薬物塩基のイオン化度を高め、脳組織への浸透を低下させます。逆に、酸性化条件下では酸性度の高い薬物のイオン化度が低下し、中枢神経系への浸透が促進されます。
• タンパク質結合。弱塩基性の薬物は、アルブミン、α酸性糖タンパク質、およびリポタンパク質に結合し、受容体部位への薬物のアクセスを制限します。血漿タンパク質結合率の高い薬物の例としては、プロポフォールとプレグナノロン（最大98％）が挙げられます。これらの薬物の半分以下のみが血漿アルブミンに結合し、残りは主にα酸性糖タンパク質に結合します。炎症性疾患、心筋梗塞、腎不全、進行癌、最近の手術、関節リウマチなどの状態では、α酸性糖タンパク質の含有量の増加と薬物結合の増加が起こる可能性があります。薬物の結合分画の増加は、薬物の分布容積の減少とクリアランスの低下につながり、T1 / 2Pは変化しない可能性があります。一方、妊娠や経口避妊薬は、α酸性糖タンパク質の含有量を減少させる可能性があります。血漿タンパク質の希釈は、薬物の遊離分画を増加させます。
• 投与量。臨床的に許容される用量の静脈内睡眠薬は、通常、一次速度論（薬物濃度に依存）によって排泄されます。しかし、反復投与や長期投与は薬物動態を大きく変化させる可能性があります。エトミデートおよびプロポフォールの長期投与では、T1/2pの変化は最も小さくなります。単回投与後、血中および脳内の薬物濃度は組織への再分布により急速に低下し、作用持続時間は睡眠薬の再分布速度によって決まりますが、高用量または反復投与を行うと、血漿中薬物濃度は再分布後も臨床的に有意なレベルを維持します。この場合、作用持続時間は薬物の体内からの排泄速度によって決まり、より長い時間を必要とします。
• 年齢。加齢に伴い、薬物の薬物動態は、脂肪組織の増加、タンパク質結合の低下、肝血流および肝酵素活性の低下など、様々な因子の影響を受けやすくなります。新生児では、肝血流の減少と肝酵素の未発達により、薬物クリアランスが低下し、T1/2βが延長します。脳への薬物の移行が良好であることと、血液脳関門（BBB）の発達が不十分なことが原因で、薬物の効果が増強される可能性があります。新生児および乳児におけるα2酸性糖タンパク質の低レベルも、麻酔薬の効果増強、分布容積の増加、および排泄遅延につながります。
• 肝血流。肝血流は通常約20 ml/kg/分です。チオペンタールナトリウム、ジアゼパム、ロラゼパムなど、クリアランスが低い（10 ml/kg/分未満）薬剤は、肝血流の変化の影響を受けにくい傾向があります。プロポフォールやエトミデートなど、クリアランスが肝血流に近い睡眠薬は、肝血流の低下に敏感です。大規模な腹部手術は肝血流を減少させ、薬剤クリアランスを低下させ、T1/2βを延長させる可能性があります。ほとんどの睡眠薬は用量依存性の低血圧を引き起こす可能性があり、これもまた肝血流低下の一因となる可能性があります。
• 肝疾患は、いくつかのメカニズムによって薬物動態を変化させる可能性があります。肝疾患は、血漿タンパク質濃度を低下させ、体水分量を増加させる可能性があります。ウイルス性肝炎および肝硬変は、肝小葉の傍中心帯に影響を及ぼし、薬物代謝の酸化プロセスを低下させます。慢性活動性肝炎および原発性胆汁性肝硬変は、傍門脈帯に影響を及ぼし、薬物代謝に対する阻害効果は比較的小さいです。プロポフォールなど、肝外で代謝される一部の薬物の動態は、肝疾患の影響をあまり受けません。高ビリルビン血症および低アルブミン血症は、多くの静脈麻酔薬、特にタンパク質結合性の高い睡眠薬に対する感受性を高める可能性があります。ビリルビンはアルブミンの結合部位を競合し、薬物の遊離分画の増加につながります。慢性アルコール中毒患者はより高用量の麻酔薬を必要とする場合がありますが、これは代謝に関与するシトクロム P450 システムのミクロソーム酸化酵素に対するアルコールの刺激効果に関係しているようです。
• 腎疾患。静脈麻酔薬は通常脂溶性であるため、排泄は腎機能に直接依存しません。しかし、その活性代謝物は通常水溶性であるため、腎機能の低下に非常に敏感である可能性があります。静脈麻酔導入に使用されるほとんどの薬剤では、代謝物は通常不活性で無毒性であるため、腎不全は大きな問題にはなりません。
• 肥満。静脈麻酔薬は通常、親油性が高いため、脂肪組織への蓄積量が増加し、分布容積の増大、クリアランスの低下、そして排泄相におけるT1/2の延長が生じる可能性があります。したがって、薬剤投与量は、（補正）除脂肪体重に基づいて決定する方が適切です。
• 胎盤関門。薬物の胎盤通過の強さは、胎盤膜の総表面積とその厚さ、子宮胎盤血流量、妊娠週数、子宮の緊張、薬物分子の大きさ、脂質への溶解度、タンパク質結合、イオン化度、濃度勾配など、多くの要因によって決まります。他の条件が同じであれば、静脈麻酔薬は胎盤関門を容易に通過し、胎児や新生児に薬理学的影響を及ぼす可能性があります。