変形性関節症の病因に関する遺伝学的および代謝学的側面

変形性関節症の病因における機械的因子の役割は否定できませんが、一部の変形性関節症はメンデルの法則に従って遺伝するという説得力のある証拠があります。遺伝性変形性関節症は以下のように分類されます。

• 原発性全身性変形性関節症（PGAO）
• 結晶関連関節症、
• 遺伝性骨軟骨異形成症による早期変形性関節症。

1803年、W.ヘバーデンは手の遠位指節間関節の背側に「小さなエンドウ豆大のやや密度の高い結節」を記載しました。著者によれば、この症状は変形性関節症を痛風などの他の関節疾患と区別するものです。J.ハヤガース（1805年）はヘバーデン結節の臨床的記述を拡張し、他の部位の関節症との関連が頻繁に見られることを指摘しました。後にブシャールは手の近位指節間関節の背側に同様の結節を記載しました。W.オシエは「ヘバーデン結節とブシャール結節」という用語を用いて、「肥大性関節炎」と「変形性関節症」を区別しました（1909年）。1953年、RMステッチャーとH.ハーシュは、ヘバーデン結節が家族内で多くみられることを発見し、常染色体優性遺伝であると結論付けました。 RMステッチャーとH.ハーシュによる発見に続く研究により、ヘバーデン結節およびブシャール結節と他の関節の変性病変との関連が明らかになりました。JSローレンス（1977年）、JSローレンスら（1983年）は、臨床検査データとHLAタイピングに基づき、単一遺伝子の欠陥ではなく、多遺伝子遺伝の存在を示唆しました。

遺伝性変形性関節症の表現型スペクトルは、成人期後半になって初めて臨床的に明らかになる軽度のものから、小児期に発症する極めて重度のものまで、多岐にわたります。従来、これらの形態はすべて二次性変形性関節症に分類されてきました。現在では、これらの表現型の一部は、関節軟骨細胞外マトリックス（ECM）の高分子をコードする遺伝子の変異によって引き起こされることが分かっており、この変異により軟骨基質の完全性が損なわれ、軟骨細胞の増殖と遺伝子発現の調節が阻害されます。これらの遺伝性疾患は、二次性変形性関節症とは異なる、変形性関節症の明確なサブグループを構成しています。

遺伝性変形性関節症と二次性変形性関節症の違い（Williams CJとJimenez SA、1999年による）

	遺伝性変形性関節症	二次性変形性関節症
病因	関節軟骨で発現する遺伝子の変異	さまざまな遺伝性および後天性疾患
病因	関節軟骨の構造的または機能的構成要素の損傷	関節軟骨だけに影響を及ぼすとは限らない疾患の二次的症状
処理	遺伝子治療は遺伝子欠陥を修正できる可能性がある	基礎疾患の治療

軟骨異形成症/骨軟骨異形成症は、関節軟骨および成長板の成長と発達の異常を特徴とする、臨床的に多様な疾患群です。一部のCD/OCDは、重篤な経過を呈する臨床的特徴を持つ変形性関節症の早期発症につながります。これらの疾患には、以下のものがあります。

• 脊椎骨端異形成症（SED）
• スティックラー症候群、
• 異形成Knista、
• 多発性骨端異形成（MED）、
• 骨幹端軟骨異形成症（MCD）
• 一部の耳脊椎骨幹骨端異形成症 (OSMED)。

早期に発症する変形性関節症を特徴とする遺伝性異形成症（Williams CJおよびJimenez SA、1999年による）

病気	軌跡	継承の種類	変異遺伝子	変異の種類
早期OAと晩発性SED（OAR）*	12q13.1-q13.2	地獄	COL 2 A、	塩基置換、挿入、削除
スティックラー症候群（STL1）	12q13.1-q13.2	地獄	COL2A1	ベースの交換、挿入
スティックラー症候群（STL2）	6р21.3	地獄	コーラ	挿入、削除
スティックラー症候群	1ページ21ページ	地獄	コーラ	ベースの交換
ワグナー症候群	12q13.1-q13.2	地獄	クア、	ベースの交換
オスメド	6р21.3	AR	コーラ	ベースの交換
マーシャル症候群	1ページ21ページ	地獄	コーラ	入れる
クニスタ異形成症	12q13.1-q13.2	地獄	コーラ	挿入、削除
M3fl(EDM1)	19р13.1	地獄	コンプ	ベースの交換
中等教育（EDM 2）	1р32.2-рЗЗ	地獄	コーラ	入れる
MCDS	6q21-q22.3	地獄	コーラ	塩基置換、欠失
MCDJ ヤンセン	Зр21.2-р21.3	地獄	PTHR、	ベースの交換

*遺伝子座のシンボルは括弧内に表示されます。AD - 常染色体優性、AR - 常染色体劣性。

脊椎骨端異形成症

脊椎骨端異形成症（SED）は、常染色体優性遺伝による異質な疾患群であり、体幹骨格の異常な発達と長管骨の骨端線の重篤な変化を特徴とし、しばしば小人症を引き起こします。SEDは重篤な臨床経過を辿ることが多く、体幹の短縮、そして程度は低いものの四肢の短縮を伴います。

高齢になってから発症するEDSの形態では、表現型はほとんど変化せず、重度の変形性関節症を発症する思春期まで臨床的に現れない場合もあります。腰椎の変形は、椎間板の狭小化、扁平脊椎、軽度の脊柱後側弯症として現れることがあります。末梢関節の骨端線の異常や、それらの早期の変性変化も検出されます。末梢関節の損傷の最も一貫した兆候は、足首と膝関節の関節面の平坦化、および大腿骨顆間溝の平坦化です。大腿骨頭と頸部の異常は、思春期に発症する股関節の変形性関節症の発症とともに検出されることがよくあります。

II型コラーゲンは硝子軟骨細胞外マトリックスの主成分であるため、それをコードする遺伝子COL1AがEDSの原因である可能性が示唆されています。晩発性EDSに関連する早期変形性関節症の表現型とプロコラーゲンII型遺伝子COL ₂ Aとの遺伝的関連性は、1989年と1990年に初めて報告されました。晩発性EDSに関連する早期変形性関節症の血縁者におけるCOL ₂ A変異の最初の報告は、Arg519>Cys塩基置換でした。現在までに、同様の変異を有する4家系がさらに特定されています。早期OAと軽度EDSを呈する別の家系において、Arg75>Cys塩基置換が認められたが、この家系におけるEDSの表現型は、519番塩基のアルギニンからシステインへの置換を伴う家系における表現型とは類似していない。COL ₂ A-Gly976>Ser、Gly493>Serといった他の変異も、EDSの家族において認められた。J. Sprangerら (1994) は、プロコラーゲンII型遺伝子COL1Aの一次変異を伴う軟骨組織の遺伝性疾患を「タイプ11コラーゲノパシー」と称した。

スティックラー症候群の典型的な形態

これは1965年にG.B.スティックラーとその同僚によって初めて記述され、遺伝性関節眼症と呼ばれました。G.B.スティックラーが記述したこの症候群は、視覚障害と重度の変形性関節症を特徴とし、通常20代または30代で発症します。これは常染色体優性疾患であり、発生率は生児10,000人に1人程度です。臨床症状には、近視、進行性難聴、口蓋裂、下顎骨形成不全（ピエール・ロバン異常）、骨端線形成不全などがあります。新生児期には、スティックラー症候群の患者のレントゲン写真で、主に大腿骨近位部と脛骨遠位部の骨端線肥大が明らかになります。成長過程において骨端線異形成が進行し、骨端線の不規則な骨化とそれに続く変性変化として現れます。

_{COL 2} Aは関節軟骨と眼球硝子体に発現するため、スティックラー症候群の発症はこの遺伝子の病理と関連していました。しかし、スティックラー症候群の複数の家系を調べたところ、すべての家系がCOL ₂ Aに関連する疾患を有するわけではないことが示されました。この病型はI型スティックラー症候群（遺伝子座STL1）と呼ばれます。

スティックラー症候群の臨床症状は多岐にわたり、これまでに複数の表現型が同定されています。その一つに、眼球損傷が主症状となるワグナー症候群があります。ワグナー症候群ではOAはほとんど発症しませんが、COL ₂ A遺伝子の変異（塩基置換Gly67>Asp）が患者で同定されています。なぜこのようなCOL変異が硝子体の機能のみを障害し、硝子軟骨には影響を与えないのかは、未だ解明されていません。

スティックラー症候群の別の形態は、いわゆるオランダ型バリアントであり、視覚障害を除くこの症候群の典型的な症状をすべて特徴とします。HG Brunner ら (1994) は、スティックラー症候群のオランダ型の表現型は COL,,A ₂遺伝子の変異と関連していることを示しました。優性変異は 54 塩基対の欠失に続いてエクソンの欠失です。M. Sirko-Osadsa ら (1998) は、以前の著者によって説明された家族とは無関係で、同様の表現型と COL,,A ₂遺伝子の変異 (27 塩基対の欠失) を示す別の家族を報告し、HG Brunner ら (1994) のデータを裏付けています。このバリアントはタイプ II スティックラー症候群 (遺伝子座記号 STL1) と呼ばれています。

最近、スティクラー症候群の3番目の遺伝子座が、硝子体および網膜病変を有する家系員において特定されました。この病変は、同症候群の「古典的」亜型で観察される変化とは表現型が著しく異なります。この家系員において、COL2A|遺伝子の変異（塩基置換 Gly97>Val）が認められました。もちろん、AJ Richardsらの研究結果を裏付けるためには、この表現型および遺伝子型のスティクラー症候群の症例に関する新たな報告が必要です。

マーシャル症候群とスティックラー症候群の古典型との病理学的関連性については、長年議論されてきました。現在、マーシャル症候群は、末梢関節の損傷はスティックラー症候群I型に類似しているものの、主に顔面骨格の変形がより顕著であることから、独立した表現型として分類されています。マーシャル症候群では、30歳以降に膝関節および腰仙椎の骨関節炎が始まります。この症候群の原因は、IX型コラーゲン遺伝子COL _n A1の変異です。

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オスメド

この表現型はオランダ人家系で報告されており、思春期に変形性関節症に類似した関節の退行性変化が出現し、主に股関節、膝関節、肘関節、肩関節に影響を及ぼしました。特異な顔貌、腰椎前弯の亢進、指節間関節の肥大、難聴も認められましたが、視覚異常は認められませんでした（Vikkula M. et al., 1995）。研究者らは、II型コラーゲンの_{α2鎖をコードする遺伝子COL,,A2}に変異があることを発見しました。

クニスタ異形成症

体幹と四肢の短縮、顔面と鼻梁の扁平化、眼球突出、そして重度の関節異常を特徴とする。クニースト症候群の患者では、通常は出生時から大きい関節が、小児期および思春期初期にかけてさらに肥大化する。また、近視、難聴、口蓋裂、内反足を伴うことも多く、多くの患者は早期に重度の変性変化を呈し、特に膝関節と股関節で顕著となる。脊椎のX線写真では、椎体の扁平化と著しい伸長、および扁平椎症が認められる。長い管状骨はダンベルのように変形し、骨端線の骨化は遅い。手の関節では、骨端線が扁平化し、関節間隙が狭小化する。関節軟骨は軟らかくなり、弾力性が低下し、組織学的には大きな嚢胞が認められる（「スイスチーズ」症状）。クニースト症候群は、プロコラーゲンII型遺伝子COb2A1の変異によって引き起こされます。

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多発性骨端異形成 (MED)

長管骨の成長板の異常な発達と、早期（小児期に発症）に発症する重度の変形性関節症を特徴とする、異質な疾患群。軸関節と末梢関節（主に膝関節、股関節、肩関節、手関節）の両方に影響を及ぼす。臨床的には、MEDは関節の痛みや硬直、歩行の変化として現れる。MED患者は脊柱にも軽微な変化（椎体の扁平化の程度は様々）が見られ、脊椎が損傷を受けない場合もある。患者は低身長であることも特徴的であるが、小人症を発症することは稀である。視覚器官は影響を受けない。MEDには、フェアバンクス型やリビング型など、いくつかの亜型がある。

MEDは常染色体優性遺伝形式で、浸透度は様々です。MEDの特徴は骨端線の成長板の異常であることから、これらの異形成は成長板軟骨の高分子をコードする遺伝子の欠陥によって引き起こされると考えられてきました。MED表現型と関連する遺伝子座は少なくとも3つあることが判明しました。EJ Weaverら (1993)、JT Hechtら (1992) の研究では、II型コラーゲンとVI型コラーゲン、プロテオグリカンのコアタンパク質、そして軟骨結合タンパク質の遺伝子がMEDの原因遺伝子リストから除外されました。JT Hechtら (1993)、R. Oehelmannら (1992) は、MEDの原因遺伝子リストからII型コラーゲンとVI型コラーゲン、プロテオグリカンのコアタンパク質、そして軟骨結合タンパク質の遺伝子を除外しました。 1994年、MEDおよび臨床的に関連する偽軟骨無形成症と、19番染色体のperi-セントロメリック領域との関連が明らかになった。その後の研究により、MED患者3名（遺伝子座位記号EDM1）において、軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質（OMMP）をコードする遺伝子の変異が同定された。3つの変異はすべてOMMPのカルシウム結合ドメインをコードする遺伝子領域で発生したため、このタンパク質のカルシウム結合機能は成長板軟骨の正常な発達に不可欠であると考えられる。

MD Briggsら (1994) は、1番染色体の領域にIX型コラーゲン遺伝子の一つであるCOL1A1（EDM _{2遺伝子座の記号）を含む領域と関連するMED表現型を有するオランダ人家系を報告した。注目すべきことに、この変異は、II型コラーゲン原線維の表面に局在するIX型コラーゲンが硝子軟骨の完全性維持に役割を果たしていることを示す初の証拠であった。M. Deereら (1995) は、フェアバンクス表現型がEDM遺伝子座およびEDM2}遺伝子座のいずれとも遺伝的に関連していないことを示しており、MEDの異質性を裏付けている。

骨幹端軟骨異形成症（MCD）

硝子軟骨の遺伝性疾患群は、異質性（150種類以上が報告されている）を呈し、臨床的には早期の変形性関節症として発症します。MHDは骨幹端の変化を特徴とし、臨床的には低身長、四肢短縮、脛の屈曲、アヒル歩きといった症状が見られます。MHD患者は、他の器官系（例えば、免疫系や消化器系）の障害の兆候も示します。成長板軟骨の組織崩壊が観察され、組織学的には、肥厚した隔壁と組織崩壊した基質に囲まれた増殖・肥大した軟骨細胞の集塊、および非石灰化軟骨の軟骨下骨への侵入として現れます。

ヤンセン症候群、シュミット症候群、マキュージック症候群は、最もよく研究されているMHDです。これらの症候群は骨格異常の特徴は類似していますが、重症度が異なります（ヤンセン症候群、マキュージック症候群、シュミット症候群）。最も一般的な症候群はシュミット症候群（MCDS遺伝子座のシンボル）で、常染色体優性遺伝します。放射線学的には、この症候群は内反股、管状骨の短縮と弯曲、骨幹端のカップ状変形（大腿骨の遠位部よりも近位部でより顕著）として現れます。最も顕著な変化は、長管状骨の成長板に観察されます。

シュミット症候群の患者において、少なくとも17種類のコラーゲンX遺伝子変異が報告されています。コラーゲンXは成長板の肥大した軟骨細胞に発現し、骨化過程に関与している可能性があります。したがって、シュミット症候群の原因として最も可能性が高いのは、コラーゲンX遺伝子COb2A1の変異です。

ヤンセン症候群の小児は、高カルシウム血症、尿中リン酸値の上昇、副甲状腺ホルモン (PTH) および PT 関連ペプチド値の減少を示す。後者の異常が、ヤンセン症候群の発症の原因であると考えられる。1994 年に、AS Karaplis と共著者らは独自の研究結果を発表した。マウス胚性幹細胞で PT 関連ペプチドをコードする遺伝子を破壊すると、この対立遺伝子が欠損しているマウスは出生直後に死亡した。それらのマウスは、軟骨下骨の発達に異常があり、軟骨の成長が阻害され、軟骨細胞の増殖が減少することが判明した。1995 年に、E. Schipani と共著者らは、ヤンセン症候群の患者における PTH 受容体遺伝子のヘテロ接合性変異を報告した。この変異は Gys223>Arg 塩基置換で構成され、cAMP の蓄積につながった。これは、位置 223 のアミノ酸ヒスチジンがシグナル伝達に重要な役割を果たしていることを意味する。その後、E. Schipani ら (1996) は、ヤンセン症候群の他の患者 3 名を報告し、そのうち 2 名は同様の変異を持ち、3 名目は TrА10>Рrо 置換を持っていました。

原発性全身性変形性関節症

最も一般的な遺伝性変形性関節症は、原発性全身性変形性関節症（PGOA）であり、1952年にJH KellgrenとR. Mooreによって初めて独立した病理学として記載されました。臨床的には、原発性全身性変形性関節症は、ブシャール結節およびヘバーデン結節といった多関節性病変の出現を特徴とします。原発性全身性変形性関節症は、変形性関節症の症状が早期に発現し、急速に進行する特徴があります。放射線学的には、原発性全身性変形性関節症は非遺伝性変形性関節症と差はありません。原発性全身性変形性関節症の病因については依然として議論が続いていますが、研究では、遺伝的素因が原発性全身性変形性関節症の発症と進行に重要な役割を果たしていることが示されています。

例えば、JH Kellgren ら (1963) は、男性親族の 36%、女性親族の 49% に Boucharay-Heberden 結節を発見しましたが、一般人口ではこれらの数字はそれぞれ 17% と 26% でした。一次性全身性変形性関節症の人では、HLA A1B8 ハプロタイプと a1-アンチトリプシンの MZ アイソフォームがより頻繁に検出されます。双子を対象とした古典的な研究では、TD Spector ら (1996) が 130 名の一卵性双生児と 120 名の二卵性双生児の女性について、膝関節と手の関節のレントゲン撮影を行い、変形性関節症の特徴的な変化を調べました。その結果、変形性関節症の全部位のレントゲン所見の一致率は、二卵性双生児に比べて一卵性双生児の方が 2 倍高く、遺伝因子の寄与は 40% から 70% に及ぶことが判明しました。 GD Wright ら (1997) による結節性変形性関節症の研究では、病気の発症が早く、重症度が高く、患者の発症年齢と両親の受胎年齢の間に負の相関関係があることが実証されました。

結晶関連関節症のうち、関節腔内の尿酸結晶およびカルシウム含有結晶の沈着には家族性の素因があります。

遺伝性結晶関連関節症（Williams CJおよびJimenez SA、1999年による）

病気	軌跡	継承の種類	変異遺伝子	変異の種類
痛風（HPRT）*	Xq27	X連鎖	HPRT1	塩基置換、欠失
痛風（PRPS）	Xq22-q24	X連鎖	PRPS1	ベースの交換
原発性ピロリン酸関節症（CCAL1）	5р15.1-р15.2	地獄	？	？
0Aに関連する早期発症ピロリン酸関節症（CCAL2）	8q	地獄	？	？

*遺伝子座の記号は括弧内に示されています。AD – 常染色体優性。

1958年、D. Zintann S. Sitajは27人の患者において「軟骨石灰化症」と名付けた病態の臨床的記述を発表しました。患者のほとんどが5つの家系に属していたことから、この疾患の病因に遺伝的要素が関与していることが示唆されました。その後、D. McCartyとJ.L. Hollander（1961年）は、関節腔内に非尿酸結晶が沈着した痛風の疑いのある2人の患者について報告しました。X線検査では、多くの関節において硝子軟骨の異常な石灰化が明らかになりました。

ピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着症（ピロリン酸関節症）は、X線画像では散発性OAに類似しますが、一般的な変形性関節症に典型的ではない関節（例えば、中手指節間関節、舟状骨橈骨関節、膝蓋大腿関節）に発症することが多いです。ピロリン酸関節症では、軟骨下骨嚢胞がより多く形成されます。ほとんどの場合、軟骨石灰化症は二次性変形性関節症の発現前に発生しますが、一部の患者では、代謝障害（ヘモクロマトーシス、副甲状腺機能亢進症、低マグネシウム血症など）を伴う特発性変形性関節症として発症することもあります。

おそらく、関節軟骨の ECM の構造変化が、ピロリン酸カルシウム二水和物結晶の沈着を引き起こします。AO Bjelle (1972、1981) は、ピロリン酸関節症を患うスウェーデン人家族の関節軟骨の基質の中間領域でコラーゲン含有量の減少とコラーゲン線維の断片化を発見しました。これらの領域には結晶が含まれていなかったため、著者らは、記載されている基質の異常が結晶の沈着と関節の退行性変化の発症の素因となる可能性があると示唆しました。ピロリン酸関節症の散発性症例の研究に基づき、K. Ishikawa ら (1989)、I. Masuda ら (1991) は、軟骨石灰化症は ECM タンパク質をコードする遺伝子の変異によって引き起こされると結論付けました。CJWilliams ら (1993)、AJ Reginato ら1994年、ある大家系において、COL ₂ A（塩基置換Arg15>Cys）のヘテロ接合性変異が発見されました。この大家系は、強直を伴う重度の早期変形性関節症、脊椎骨端線形成不全の晩期発症、硝子軟骨および線維軟骨の軟骨石灰化症という臨床表現型を示しました。しかし、この家系では、軟骨石灰化症はOAに続発するものであることが判明しました。

ECM の無機成分も結晶形成に寄与していると示唆されています。たとえば、低マグネシウム血症はピロホスファターゼ酵素を阻害することで軟骨石灰化症を引き起こし、その結果結晶の溶解が減少します。ピロリン酸関節症患者の関節液では無機リン酸の濃度上昇が認められています。このことやその他の観察結果から、ピロリン酸関節症患者はピロリン酸代謝の局所的障害を有することが示唆されています。ヌクレオシド三リン酸ピロホスホヒドロラーゼという酵素が報告されており、これが ECM における沈着部位でのピロリン酸結晶の形成に関与している可能性があります。この酵素の濃度上昇はピロリン酸関節症の散発性症例で認められていますが、この異常は家族性の疾患では観察されていません (Ryan LM et al., 1986)。しかし、家族性ピロリン酸関節症患者の線維芽細胞とリンパ芽球を培養すると、無機リン酸の含有量の増加が検出され、このことからも、局所ピロリン酸代謝の障害が疾患の発症に関与しているという仮説が裏付けられました。

近年、ピロリン酸関節症の家族性症例の発症に関与する遺伝子を特定する試みがなされています。例えば、米国メイン州に住む、重症で急速に進行する非形成性変形性関節症に続発して軟骨石灰化症を発症したピロリン酸関節症の大家族（米国）の家族員から採取した遺伝物質の解析により、疾患とCOL2遺伝子座との関連は除外されました_。しかしながら、本研究の著者らは、研究対象としたピロリン酸関節症の表現型と、8番染色体長腕に位置する遺伝子座（CCAL遺伝子座の記号）との関連を発見しました。AG Hughesら（1995）は、英国の一家族における原発性軟骨石灰化症の表現型と、5番染色体短腕の5p15領域に位置するCCAL1遺伝子座との関連を発見しました。 CJ Williamsら（1996）によると、ピロリン酸関節症を有するアルゼンチン人家系のCCAL1遺伝子座は、以前の症例よりもやや近位の5p15.1領域に位置していた。同様の遺伝子型がフランスの家系でも確認された。

したがって、記載された研究のデータは、家族性ピロリン酸関節症が臨床的にも遺伝的にも異質な疾患であり、少なくとも 3 つの異なる遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があることを示しています。