ホルモン抵抗性前立腺癌 - 治療

ホルモン抵抗性前立腺がんは、平均余命が異なる複数の患者サブグループを含む異質な疾患です。

ホルモン抵抗性前立腺がん患者の臨床像に応じたおおよその平均余命

臨床像	患者の推定余命
無症候性PSA上昇
転移なし 最小限の転移 多数の転移	24～27ヶ月 16～18ヶ月 9～12ヶ月
PSAの症状的な上昇
最小限の転移 多数の転移	14～16ヶ月 9～12ヶ月

初期の治療で効果があった後に進行する前立腺がんを定義するために、多くの用語が用いられてきました。しかし、アンドロゲン非依存性だがホルモン感受性の前立腺がんと、真にホルモン不応性の前立腺がんを区別する必要があります。前者の場合、二次的なホルモン調整（抗アンドロゲン薬、エストロゲン薬、グルココルチコイドの中止）は通常、異なる効果をもたらします。

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ホルモン抵抗性前立腺がんの基準

• 血清中のテストステロンの去勢レベル。
• 2 週間の間隔をあけて 3 回連続して検査を実施し、PSA レベルが最低値より 50% 高い結果が 2 回以上出た場合。
• 抗アンドロゲン剤の投与を少なくとも 4 週間中止します (ホルモン抵抗性前立腺がんの診断を確認するために必要)。
• 二次的なホルモン操作にもかかわらず PSA が上昇している (ホルモン抵抗性前立腺がんの診断を確認するために必要)。
• 骨または軟部組織における転移の進行。

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ホルモン抵抗性前立腺癌患者の治療有効性の評価

治療がPSA値にどのような影響を与えるかは完全には解明されていませんが、このマーカーは患者の生存率の主要な予測因子の一つです。PSA値は臨床データと併せて評価する必要があります。

したがって、治療中に PSA の量が長期にわたって（最大 8 週間） 50% 以上減少すると、原則として、患者の平均余命が大幅に長くなります。

症状のある転移性骨病変を持つ患者の場合、痛みの強さの減少または痛みの完全な消失は、治療の有効性を評価するためのパラメータとして役立ちます。

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ホルモン抵抗性前立腺癌患者におけるアンドロゲン遮断

去勢手術を背景とした前立腺がんの進行は、アンドロゲン抵抗性型への移行を意味します。しかし、この診断を確定する前に、血中テストステロン値が去勢手術後のレベル（50 ng/dl未満）と一致していることを確認する必要があります。

前立腺がんがホルモン抵抗性型に移行したとしても、アンドロゲン遮断は維持されなければなりません。アンドロゲン遮断の維持が患者の延命につながるというデータは矛盾していますが、ほとんどの科学者はその必要性について同意しています。

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第二選択ホルモン治療

アンドロゲン遮断を背景に前立腺がんが進行している患者の場合、抗アンドロゲン剤の中止、治療への抗アンドロゲン剤の追加、エストロゲン、アドレナリン遮断薬、および現在研究中のその他の新薬による治療などの治療オプションが可能です。

最初に選択したホルモン治療（薬物/外科的去勢または抗アンドロゲンを使用したイオン療法）に関係なく、治療計画にそれぞれ抗アンドロゲンまたは LHRH 類似体を追加して、最大限のアンドロゲン遮断を作り出す必要があります。

将来、抗アンドロゲン剤フルタミルが患者の治療に使用される場合、150 mg の用量のビカルタミドに置き換えることが可能であり、その効果は患者の 25 ～ 40% に見られる。

第二段階のホルモン治療を開始するための必須条件は、血液中のテストステロンの量を測定し、それを去勢レベルに維持することです。

病気がさらに進行した場合、治療選択肢の一つとして抗アンドロゲン薬の投与中止が挙げられます。この場合、ホルモン抵抗性前立腺がん患者の約3分の1に、投与中止後4～6週間以内に抗アンドロゲン離脱症候群（PSA値が50%以上低下する）が発現します。効果の持続期間は通常4か月を超えません。

循環血中のアンドロゲンの約10%は副腎で合成されることを考えると、副腎を血液から除去すること（両側副腎摘出術、薬剤アブレーション）は、一部の腫瘍細胞が原則としてホルモン感受性を維持するため、ホルモン抵抗性前立腺がんの進行を阻止することができます。この目的を達成するために、ケトコナゾールとグルココルチコイドが用いられます。これらの薬剤による治療は、平均して25%の患者に反応を示します（治療期間は約4ヶ月）。

第二選択治療として、高用量のエストロゲンを使用することも可能であり、その効果は腫瘍細胞に対する直接的な細胞傷害作用によって発現すると考えられています。臨床効果は平均40%の患者に得られますが、心血管系の合併症（下肢深部静脈血栓症、心筋梗塞）を伴うことがよくあります。

非ホルモン療法（細胞毒性薬）

現在、ホルモン抵抗性前立腺がん患者には、複数の化学療法レジメンが用いられています。患者の生存率の分析に基づくと、ミトキサントロンと比較してドセタキセルを用いた治療レジメン、およびミトキサントロンとプレドニゾロンの併用療法は、やや効果的です。異なるレジメンを用いても、副作用の重症度に差はありません。ドセタキセル治療を受けた患者の平均生存期間は15.6～18.9ヶ月です。化学療法薬の投与時期は通常、個別に決定されます。化学療法薬の使用による潜在的な利益と起こりうる副作用については、各患者と話し合う必要があります。

現在最も効果的な治療法の一つは、ドセタキセルを75mg/m²の用量で3週間ごとに投与することです。ドセタキセルの使用では、骨髄抑制、浮腫、疲労、神経毒性、肝機能障害などの副作用が一般的に発生します。

治療開始前には、ホルモン療法を背景としたPSA値の漸進的な上昇を二重に確認する必要があります。細胞毒性療法の有効性を正しく判断するには、治療開始前のPSA値が5 ng/ml以上である必要があります。

現在、ドセタキセルとカルシトリオールの併用療法が研究されており、ペグ化ドキソルビシン、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチンなどの薬剤を使用した代替化学療法レジメンも有望な結果が得られています。