インフリキシマブ

インフリキシマブは、TNF-a（A2）に対する高親和性中和マウスモノクローナル抗体の可変（Fv）領域の3分の1と、ヒトIgG1分子の断片の3分の2で構成される生物学的医薬品です。

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一般的な特徴

インフリキシマブは三量体TNF-αに対する高い親和性（Kd値 - 100 pM）を有し、in vitroにおいて分泌型および膜結合型のTNF-αを効果的に抑制します。薬物動態試験によると、関節リウマチ患者において、血漿中薬物濃度の最高値（Cmax）および曲線下面積（AUC）は投与量に比例します。分布容積は血管内分布容積に相当し、半減期は8～12日です。本剤を繰り返し投与しても蓄積効果は認められず、血流中濃度は投与量に比例します。

インフリキシマブは、そのレジメン構造上、肝臓でシトクロムP-450によって代謝されません。したがって、シトクロムアイソザイムの遺伝子多型は、薬剤服用状況に応じて毒性反応の頻度が異なることがよくありますが、この薬剤による治療においてはそれほど重要ではありません。

インフリキシマブはどのように作用しますか?

関節リウマチにおけるインフリキシマブの最も重要な作用機序は、「炎症誘発性」メディエーターの合成阻害です。インフリキシマブ治療は、IL-6およびIL-1の血清濃度の低下、ならびにIL-1の組織発現の低下を伴います。これらのパラメータは、関節リウマチにおける炎症および組織破壊の発生に重要な役割を果たす急性タンパク質およびメディエーター（IL-8、pIL-1、pCD14、単球走化性タンパク質-1、一酸化窒素、コラーゲン、ストロメリシン）のレベルの減少と相関しています。また、この疾患では滑膜組織マクロファージによるIL-1合成の抑制も認められています。

インフリキシマブのもう一つの重要な作用機序は、血管内皮の「不活性化」であり、白血球および滑膜組織の蓄積を減少させます。これは、治療の臨床的有効性と相関する可溶性接着分子（ICAM-1およびE-セクレチン）のレベルの低下によって証明されます。

滑膜生検の免疫形態学的研究によると、治療中に以下のことが観察されます。

• 炎症性浸潤細胞におけるE-セレクチンおよび血管接着分子-1 (VCAM-1)の発現の減少。
• CD3 Tリンパ球数の減少;
• 関節腔への好中球の流入が減少する。

さらに、インフリキシマブを投与すると、滑膜における新生血管の形成が減少することが観察されており、これは薬剤の「抗血管新生」作用を示唆しています。この作用は、治療中に血管内皮細胞増殖因子の血清濃度の低下が記録されたことから、血管内皮細胞増殖因子の合成阻害に関連していると考えられます。

TNF-TNF-β相互作用が細胞のアポトーシスを制御することも指摘されています。したがって、TNF-αの合成を阻害することで、滑膜細胞のプログラム細胞死が調節され、滑膜肥大の発症が抑制される可能性があります。

関節リウマチにおけるインフリキシマブの最も重要な作用機序の一つは、CD4、CD25制御性T細胞の量と機能活性の正常化であると考えられています。治療中、患者は免疫システムのこれらの要素のレベルの回復を経験します。この事実は、サイトカインの合成およびT細胞の自発的アポトーシスに関連する細胞の抑制活性の増加と相関しています。

インフリキシマブの脊椎関節炎および痛風性関節炎における作用機序は完全には解明されていません。治療中にインターフェロン-γが増加し、IL-10が減少するというデータがあります。これは、インフリキシマブがTh1型免疫応答を回復させ、Tリンパ球によるインターフェロン-γおよびTNF-αの合成を減少させる能力を反映しています。

一連の形態学的研究により、ベヒテレフ病の患者の治療中に以下のことが起こることがわかっています。

• 滑膜の厚さの減少;
• CD55*滑膜細胞、好中球、ならびにCD68およびCD163マクロファージの数の減少。
• 内皮細胞上の血管細胞接着分子1 (VCAM 1) の発現が減少した。

リンパ球（CD20）および形質細胞の数は治療中に変化しませんでした。

痛風性関節炎患者において、インフリキシマブ投与後、マクロファージ、CD31細胞、血管数の減少が認められました。血管数の減少は、血管内皮細胞増殖因子やその他の血管新生刺激因子の発現低下によるものです。

関節リウマチにおけるインフリキシマブの使用に関する推奨事項

適応症

• アメリカリウマチ学会の基準による RA の確定診断。
• RA 活性が高い（DAS 指数 >5.1）（1 か月以内に 2 度確認が必要）。
• メトトレキサートと少なくとも 1 つの他の標準的な DMARD による適切な治療に反応しない、または耐性が低い。
• DMARD療法の妥当性は、少なくとも6ヶ月間の治療期間を考慮し、そのうち少なくとも2ヶ月間は標準的な治療用量（副作用がない場合）で薬剤が処方されることで判断されます。後者の場合、DMARDの投与を中止する必要が生じますが、その期間は通常少なくとも2ヶ月です。

禁忌

• 妊娠と授乳。
• 重度の感染症（敗血症、膿瘍、結核およびその他の日和見感染症、過去 12 か月以内の非人工関節の化膿性関節炎）。
• 心不全機能クラス III-IV (NYHA)。
• 神経系の脱髄疾患の病歴。
• インフリキシマブ、その他のマウスタンパク質、または薬剤の不活性成分に対する過敏症反応。
• 年齢 18 歳未満 (ただし、適応があれば、インフリキシマブは小児および青年にも使用できます)。

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注意事項

インフリキシマブによる治療は、以下の場合、特に注意して厳重な監視の下で行う必要があります。

• 感染症にかかりやすい（脛の潰瘍性欠損、持続性または再発性の気管支肺感染症、膀胱カテーテル挿入など）
• 肺線維症。

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治療中止の適応

• 毒性反応の発生。
• 治療開始後3ヶ月以内にDAS28指数が1.2以上低下、または3.2未満に低下した場合、効果が認められません。ただし、治療の結果として他の好ましい効果（例えば、GCの投与量を減らす可能性など）が認められた場合は、さらに3ヶ月延長することができます。DAS28指数に適切な変化が見られない場合、および6ヶ月以内に治療を継続することは推奨されません。
• 重度の併発感染症（一時的な薬剤中止が必要）。
• 妊娠（一時的な薬の中止が必要です）。

治療効果の予測

治療効果は、薬剤の投与量を増やすか、点滴間隔を短くすることで高めることができ、これはある程度、全身循環におけるインフリキシマブの濃度と相関します。この戦略は、初期にCRF値が高かった患者にとって特に重要です。おそらく、後者はインフリキシマブによって抑制されたTNF-α合成レベルの増加を反映しています。薬剤の最初の点滴から2週間後にCRFが減少する傾向がないことと、12週間後の治療に対する臨床反応が不十分であることとの間に相関関係があることが指摘されています。他の研究では、インフリキシマブ治療の有効性はTNF-αの生物学的活性のレベルに直接依存することが示されています。予備データによると、TNF-α308 G/G遺伝子型のRA患者は、A/AおよびA/G患者よりも治療結果が有意に高いことが示されています。さらに、患者のAKJI力価が上昇するにつれて、治療効果は低下し、輸血後の副作用の発生率は高くなりました。

強直性脊椎炎におけるインフリキシマブの使用と有効性評価に関する推奨事項

適応症

• ニューヨーク基準によるASの確定診断。
• 疾患活動性:
  • 4週間を超える期間;
  • バスダイ >4;
  • インフリキシマブを処方する必要があるかどうかのリウマチ専門医の判断。
• 治療失敗:
  • 禁忌がない場合、最大用量で少なくとも 2 種類の NSAID を 3 か月以上服用する（薬剤に対する不耐性または重度の毒性がある場合は、早期に治療を中止することも可能です）。
  • 末梢関節炎患者には適切な用量の NSAID（グルココルチコイドの関節内投与が不可能）またはスルファサラジン（1 日 3 g 以上の用量で 4 か月間。治療に耐えられない場合は早期に中止できる）を投与する。
• 腸炎患者には禁忌がない場合、グルココルチコイドを少なくとも 2 回注射する。

治療効果の評価

ASAS 基準によると:

• 身体機能（BASPI）またはDougados機能指数。
• 視覚的アナログスケール（VAS）で評価した痛み（特に最後の 1 週間および夜間に AS によって引き起こされた痛み）。
• 背中の可動性;
• 患者の健康状態の総合評価（VAS と過去 1 週間を使用）
• 朝のこわばり（過去 1 週間持続）
• 末梢関節の状態および関節炎の有無（腫れた関節の数）
• 急性期指標（ESR、CRP）
• 全身倦怠感（VASで評価）。

BASDAI 基準および過去 1 週間 (VAS 評価を含む) によると、

• 全般的な倦怠感/疲労感のレベル;
• 背中、腰、臀部の痛みの程度;
• どの部位を押しても全般的な不快感：朝のこわばりのレベルと持続時間。

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治療に対する反応の評価

基準はBASDAI（相対評価または絶対評価の50%、10点満点中2点）です。評価期間は6週間から12週間です。

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パフォーマンスの予測

インフリキシマブによる治療の有効性は、以下の患者でより高くなります。

• 若年でESRおよびCRPが上昇している。
• 病気の持続期間が短いこと
• BASFI指数値が低い
• MRIデータによると仙腸関節の炎症の兆候あり。

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様々な状況におけるインフリキシマブ投与の特徴

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外科的治療

計画された操作

• 「無菌環境」での手術（例えば、白内障の場合）。
• 手術はインフリキシマブの最終注入から少なくとも1か月後に行われます。
• 感染の兆候がない場合、治癒後すぐに治療を再開する必要があります。
• 「敗血症性環境」での手術（例：S状結腸炎）または感染性合併症のリスクが高い手術（例：股関節置換術）
• 手術はインフリキシマブの最終注入から少なくとも2か月後に行われます。
• 治療は手術後 4 週間で再開されます (手術の傷が治癒し、感染の兆候がない場合)。

緊急外科的介入を実施する場合、次のことが適応されます。

• インフリキシマブ療法の中止：
• 感染性合併症（例えば、腹膜炎）を発症するリスクがある場合、可能であれば、術中の抗生物質予防を処方する。
• 術後の患者の注意深いモニタリング。
• 手術創が治癒し、抗生物質療法が完了し、感染の兆候がない場合に、インフリキシマブ療法を再開します。

予防接種

生ワクチン（BCG、麻疹、風疹、おたふく風邪、水痘、黄熱病、経口ポリオ、および流行期に接種されるワクチン）の使用は禁忌です。不活化ワクチン（インフルエンザ、A型肝炎、B型肝炎、ジフテリア、破傷風、百日咳、およびインフルエンザ菌b型による疾患の予防、髄膜炎菌感染症、肺炎球菌、腸チフス、注射用ポリオ）は、インフリキシマブ投与中は接種可能です。

インフリキシマブを処方する前に、必要なすべての予防接種（特に小児の麻疹、風疹、おたふく風邪）を受けることが推奨されます。ただし、マントー試験が陰性の場合は、治療開始前にBCGワクチン接種は処方されません。肺炎球菌ワクチンの接種は、リスクグループ（糖尿病患者、脾臓摘出後、老人ホーム入居者など）に適応されます。

インフリキシマブによる治療中は、毎年インフルエンザワクチン接種を受ける場合があります。

悪性腫瘍

悪性腫瘍の発症におけるインフリキシマブ療法の役割は不明です。

• 治療を開始する前に、悪性腫瘍を除外するために、患者の徹底的な検査を実施する必要があります。腫瘍または前癌病変の既往歴のある患者は、ベネフィット・リスク比の必須評価と腫瘍専門医への相談を行った上で、特に慎重に治療を行う必要があります。本剤は、以下の患者に適応となります。
  • 負担の大きい家族歴;
  • 悪性腫瘍の存在を示す既往歴の兆候。
  • 癌を発症するリスクが高い（重度の喫煙など）
  • 新たに特定された腫瘍。
• インフリキシマブによる治療中に悪性腫瘍のリスクが増加するというデータはありません。

ループス様症候群

インフリキシマブ治療を背景に、ループス様症候群の発現およびDNAに対する自己抗体の力価上昇が報告されています。カルジオリピンの症状は治療中止後1～14ヶ月以内に自然に消失し、重篤な合併症を引き起こすことはありません。

推奨：

• インフリキシマブの服用を中止する。
• 必要に応じて適切な治療を処方します。

心不全

代償性心不全（NYHA心機能分類IおよびII）の患者は、心エコー検査（EchoCG）を受ける必要があります。駆出率が正常（50%超）であれば、臨床症状を注意深くモニタリングしながらインフリキシマブ療法を実施できます。

推奨：

• 心不全を発症した患者では治療を中止してください。患者がこの病状にある場合は高用量のインフリキシマブを処方しないでください。

脱髄疾患と神経学的合併症

インフリキシマブの使用は、まれに次のような症例と関連付けられています:

• 視神経炎の発症：
• てんかん発作の発生;
• 脱髄疾患（多発性硬化症を含む）の臨床症状および放射線学的症状の出現または悪化。

中枢神経系の脱髄疾患がすでに存在する、または最近発症した患者にインフリキシマブ療法を投与する場合には、その利点とリスクを慎重に検討する必要があります。

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血液学的合併症

重篤な血液障害が発生した場合は、インフリキシマブによる治療を中止する必要があります。

妊娠と授乳

インフリキシマブは胎児の免疫系の発達に影響を及ぼす可能性があるため、妊娠中の使用は推奨されません。妊娠可能年齢の女性は、治療後少なくとも6ヶ月間は確実な避妊法を用いる必要があります。

授乳中のインフリキシマブの排泄に関するデータはないため、本剤を処方する際には授乳を中止する必要があります。投与の再開は、治療終了後6ヶ月以降に可能です。

薬物使用の特徴

• インフリキシマブは、3～10mg/kgの用量で点滴静脈内投与されます。点滴時間は2時間です。初回投与から2週間後と6週間後に追加の投与を行い、その後8週間ごとに繰り返します。
• インフリキシマブ投与後2時間は、輸血後副作用の有無を患者にモニタリングする必要があります。輸液反応は2種類に分類されます。
  • 急性（かゆみ、蕁麻疹、クインケ浮腫、低血圧、徐脈または頻脈、アナフィラキシーショック、発熱）、処置中または処置完了後 2 時間以内に発症する。
  • 全身症状の緩和（関節痛、関節のこわばり）。

この点で、蘇生機器をタイムリーに使用できる能力は非常に重要です。

インフリキシマブを前回の治療から2～4年経過後に再投与すると、多くの患者で遅延型過敏症反応が報告されています。反復投与および16週間～2年の投与間隔におけるこれらの合併症のリスクは不明であるため、16週間を超える投与間隔での投与は推奨されません。

効果が不十分な場合は、インフリキシマブの投与量を増量するか、点滴間隔を短縮することがあります。治療に反応がない場合は、他のTNF-α阻害薬（アダリムマブ）の使用、またはリツキシマブの処方が推奨されます。

インフリキシマブ療法は、関節リウマチの診断と治療、および生物学的製剤の使用の経験を持つリウマチ専門医の監督の下で実施されます。

インフリキシマブの副作用

インフリキシマブによる治療は比較的安全で、患者の忍容性も良好です。最も一般的な副作用は、呼吸器系、皮膚およびその付属器系に現れます。呼吸困難、蕁麻疹、頭痛、併発性感染症などは、治療中止の理由として挙げられます。

インフリキシマブによる治療は、腎臓、肺、肝臓への障害や悪性腫瘍の発生率増加とは関連がありませんが、まれに重篤な日和見感染症、中枢神経系障害、自己免疫症候群が報告されています。したがって、薬剤投与対象患者の慎重な選択と治療中のモニタリングが必要です。

副作用の予防

感染の予防。

• インフリキシマブは、重篤な併発感染症のある患者には禁忌です。
• 重度の感染症が発症した場合は治療を中止し、完全に回復してから治療を再開する必要があります。
• インフリキシマブは効果が不明であるため、HIV感染患者への使用は推奨されません。
• 活動性肝炎および慢性肝炎の患者の場合、その使用に関するデータが矛盾しているため、この薬による治療は推奨されません。
• B 型肝炎ウイルスの慢性キャリアは、病気の悪化の可能性があるため、インフリキシマブを使用する前に慎重に検査し、治療中は綿密に監視する必要があります。

結核感染の予防は特に重要です。結核の播種はインフリキシマブ療法の最も重篤な合併症であると考えられるためです。

• すべての患者は、インフリキシマブによる治療前または治療中にツベルクリン皮膚テスト（マントーテスト）と胸部X線検査を受ける必要があります。
• インフリキシマブ療法を受けている患者では、免疫抑制の影響で皮膚テストで偽陰性となる可能性があります。そのため、肺のX線検査や動態検査による注意深い臨床モニタリングが必要です。
• マントー反応が陰性の場合、1週間後に再検査を行う必要があります（10～15%の患者で陽性反応が出る可能性があります）。再検査で陰性となった場合は、インフリキシマブが処方されることがあります。
• 皮膚テストが陽性（0.5cm超）の場合は、肺のX線検査が適応となります。X線画像に変化が見られない場合は、イソニアジド300mgとビタミンB6の併用による9ヶ月間の治療が推奨されます。治療終了後1ヶ月でインフリキシマブを処方できます。
• 皮膚テストが陽性で、結核の典型的な徴候または縦隔リンパ節石灰化（ゴーン複合体）が認められる場合は、インフリキシマブを処方する前に、イソニアジドとビタミンB0の併用療法を少なくとも3ヶ月間実施する必要があります。この場合、50歳以上の患者には、肝酵素の動的検査が推奨されます。

過剰摂取

インフリキシマブを20mg/kgまで単回投与した症例では、毒性作用の発現は認められなかった。過剰投与に関する臨床データはない。

様々な疾患におけるインフリキシマブの有効性

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関節リウマチ

関節リウマチにおいて、インフリキシマブは、メトトレキサート療法の効果が不十分な患者に対し、病期「早期」および「後期」において処方されます。標準的なDMARDと比較したこの薬剤の利点は、効果発現の速さと、治療中断を必要とする副作用の発現が比較的まれであることと考えられています。多くの関節リウマチ患者において、インフリキシマブ療法を受けることで、臨床指標の推移に関わらず、関節破壊の進行は減速または停止します。

この薬剤は、他のDMARD（レフルノミド、シクロスポリン）やメトトレキサートとシクロスポリンの併用療法に「耐性」のある患者にも効果があることが証明されています。

BeST（Behandel STrategienn）研究は、早期関節リウマチ患者の治療における科学的根拠に基づいたアプローチの開発において特に重要です。罹病期間が2年未満の患者は、以下の4つのグループに分けられました。

• グループ 1 (逐次単剤療法): メトトレキサート単剤療法、効果がない場合にはスルファサラジンまたはレフルノミドに置き換えるか、インフリキシマブを追加。
• グループ2（「ステップアップ」併用療法）：メトトレキサート（スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、GCとの併用で効果がない場合）、その後、メトトレキサートとインフリキシマブの併用に変更。
• グループ3（「ステップアップ」3剤併用療法）：メトトレキサートとスルファサラジンおよび高用量GCの併用（必要に応じてスルファサラジンの代わりにシクロスポリンが処方された）、その後メトトレキサートとインフリキシマブの併用に変更：
• グループ 4: メトトレキサートとインフリキシマブの併用療法 (必要に応じてレフルノミド、スルファサラジン、シクロスポリン、プレドニゾロンを追加)。

この研究の特徴：

• 低い疾患活動性（DAS <2.4）を達成する。
• 治療効果の徹底的なモニタリング：効果がない場合（DAS の低下 <2.4）、プロトコルを変更します。
• 効果が達成された時点でDMARD単独療法に移行する（DAS <2.4）（グルココルチコイドとインフリキシマブは最初に中止される）。
• 病気の悪化の場合の治療計画の再開（ただし、グルココルチコイドは1回しか処方されない）。
• 患者の観察期間は少なくとも5年です。

研究開始から1年目が経過した時点で、すべての患者において臨床的改善が認められました。特に第3群、特に第4群においては、疾患症状のより急速な改善、関節機能の改善、そして関節侵食の進行抑制が顕著でした。長期結果の解析では、インフリキシマブによる治療を開始した患者では、初期治療の無効性が認められる頻度が低いことが示されました。3年間の観察期間後、メトトレキサート単剤療法を背景に低い疾患活動性を維持しながら、患者の53%で薬剤投与が中止され、約3分の1の症例で持続的な寛解が認められました。関節リウマチ発症時のインフリキシマブ投与は、以下のような予後不良の指標を有する患者において、関節における破壊過程の進行を効果的に抑制します。

• HLA-DR4（「共有」エピトープ）の保有；
• リウマチ因子および環状シトルリン化ペプチドに対する抗体の濃度の上昇。

他の研究では、メトトレキサート単剤療法を受けている患者において、関節破壊の進行は、CRP濃度（30 mg/L以上）およびESR（52 mm/時以上）の基礎値上昇、ならびに関節数の増加と有意に関連していることが示されています。しかし、インフリキシマブとメトトレキサートの併用療法は、このカテゴリーの患者において関節破壊の進行を効果的に抑制しました。

したがって、早期関節リウマチにおけるインフリキシマブとメトトレキサートの併用療法は非常に有効であり、患者の3分の1で寛解を達成できます。これは、重症で急速に進行する関節リウマチの患者にとって最適な治療法であり、これらの患者は短期間で入院し、一般的に予後不良となります。

強直性脊椎炎

インフリキシマブのベヒテレフ病に対する有効性は、多くの研究によって実証されています。予備的な結果は、この薬剤を未分化脊椎関節炎およびこの疾患に伴う脊椎関節炎に使用することが適切であることを示唆しています。

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乾癬性関節炎

インフリキシマブは、乾癬および乾癬性関節炎の治療に非常に有望な薬剤であることが証明されています。

成人におけるスチル病

インフリキシマブのこの疾患に対する有効性は、標準治療（NSAIDs、高用量グルココルチコイド、メトトレキサート）に反応しない患者を対象とした一連の臨床観察によって実証されています。本剤投与後、多くの患者において臨床像（関節痛の軽減、関節炎の兆候、発熱、発疹、肝脾腫およびリンパ節腫脹の消失）および臨床検査値（赤沈および冠動脈抵抗の正常化）の顕著な改善が認められました。

若年性特発性関節炎

研究の予備的な結果は、標準治療（グルココルチコイド、メトトレキサート、シクロスポリン、シクロホスファミドを含む）に反応しない若年性特発性関節炎患者の治療にインフリキシマブを使用する可能性を示しています。この薬剤は、この疾患のすべてのサブタイプに使用されました。患者の年齢は5歳から21歳以上でした。インフリキシマブの投与量は3～20 mg/kg（超高用量）で、治療期間は数か月から1年と様々でした。一部の患者では副作用の発現や効果の低さのために治療が中止されましたが、ほとんどの患者は臨床パラメータと検査パラメータにおいて信頼性の高い良好な推移を示しました。

ベーチェット病

ベーチェット病におけるインフリキシマブの有効性と安全性を評価するためのランダム化臨床試験はまだ実施されていません。

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二次性アミロイドーシス

インフリキシマブ投与後のタンパク尿の減少は、RAおよびAS患者の二次性アミロイドーシスの経過に対するインフリキシマブの好影響を示しています。この病態における本薬剤の使用根拠は、TNF-αが急性期反応時に肝細胞における血清アミロイドタンパク質A（SAA）の形成を誘導し、IL-1およびIL-6の合成を増加させるというデータです。さらに、組換えTNF-αの導入は、実験動物の組織におけるアミロイド線維の沈着を促進し、タンパク質グリケーションの最終産物に対する受容体の発現を誘導することが指摘されています。後者とアミロイド線維との相互作用は、アミロイド線維の細胞傷害活性および組織損傷を引き起こす能力を高めます。