慢性閉塞性気管支炎 - 原因と病態

慢性閉塞性気管支炎の病因としては、喫煙（能動的および受動的）、大気汚染（環境要因）、産業（職業）災害、重度の先天性α1アンチトリプシン欠乏症、呼吸器ウイルス感染症、気管支過敏症などが挙げられます。慢性閉塞性気管支炎の発症には、絶対的および可能性のあるリスク因子が存在します。

最も重要な病因は喫煙です。しかし、喫煙だけではCOPDを発症するのに十分な理由がないことに留意する必要があります。長期喫煙者のうち、COPDを発症するのはわずか15%であることが分かっています。「ダッチ仮説」によれば、喫煙による慢性閉塞性気管支炎の発症には、呼吸器系へのダメージに対する遺伝的素因が必要であるとされています。

慢性閉塞性気管支炎の危険因子

COPD発症の主な危険因子は、症例の80～90%において喫煙です。「喫煙者」におけるCOPD発症率は、非喫煙者に比べて3～9倍高くなります。また、COPDによる死亡率は、喫煙開始年齢、喫煙本数、喫煙期間によって決まります。喫煙の問題はウクライナにおいて特に深刻であり、この悪習慣の有病率は男性で60～70%、女性で17～25%に達していることに留意する必要があります。

この場合、タバコの煙が肺に与える影響は、粘液繊毛輸送系の機能、気管支の浄化・保護機能を阻害する最も重要な要因の一つとしてだけでなく、気管支粘膜の慢性炎症の発生要因としても重要です。タバコの煙は肺胞組織とサーファクタント系に長期的な刺激を与え、肺組織の弾力性を損ない、肺気腫の発生に寄与します。

COPD 発症の 2 番目の危険因子は職業上の危険であり、特にカドミウム、シリコン、およびその他の物質を含む粉塵の吸入に関連する製造業での作業です。

慢性閉塞性肺疾患を発症するリスクが高い職業グループは次のとおりです。

• 鉱夫たち
• ビルダー;
• 冶金企業の労働者;
• 鉄道労働者;
• 穀物、綿花、紙の生産などの加工に従事する労働者。

3つ目の危険因子は、急性呼吸器ウイルス感染症（ARVI）の反復です。ARVIもまた、気管支の浄化機能と保護機能を阻害し、気管支粘膜に病原性微生物や日和見微生物を播種することで、気管支における慢性炎症プロセスを引き起こします。既にCOPDを発症している患者では、ARVIの反復は肺換気障害の発現を加速させ、気管支閉塞症候群および呼吸不全の形成を促します。

慢性閉塞性肺疾患（COPD）の遺伝的素因も重要な役割を果たします。現在、COPDの発症につながる唯一の証明済みかつ十分に研究された遺伝子病理は、肺気腫および慢性閉塞性症候群（COPD）の発症につながるα1アンチトリプシン欠乏症です。しかし、慢性閉塞性気管支炎およびCOPDの患者におけるこの遺伝子欠損は、症例の1%未満にしか認められません。おそらく、気管支閉塞症候群、肺気腫、そして呼吸不全の発症に寄与する、まだ研究されていない他の遺伝子欠陥が存在すると考えられます。特に、喫煙者や職業上の危険因子を持つ人が必ずしもCOPDを発症するわけではないという事実が、このことを示唆しています。

上記の要因に加えて、男性であること、年齢が40〜50歳であること、局所的および全身的免疫系の障害、さまざまな刺激要因や損傷要因に対する気管支の過剰反応などが、明らかに一定の重要性を帯びていますが、これらの要因の多くがCOPDの発症にどのように関与しているかはまだ証明されていません。

欧州呼吸器学会の基準 (ERS、GOLD、2000) に記載されている、 COPD 発症のいくつかの危険因子のリスト。

COPDの危険因子（ERS、GOLD、2000年による）

因子の値の確率	外部要因	内部要因
インストール済み	喫煙。職業上の危険（カドミウム、シリコン）	α1アンチトリプシン欠乏症
高い	大気汚染（特にSO2、NJ2、O3）。その他の職業上の危険、貧困、低い社会経済的地位。小児期の受動喫煙	未熟性。高IgEレベル。気管支過敏性。家族性疾患。
可能	アデノウイルス感染症。ビタミンC欠乏症	遺伝的素因[血液型A(II)、IgAなし]

慢性閉塞性気管支炎の主な病因は、局所気管支肺防御システムの機能不全、気管支粘膜の構造的再編成（粘液腺と漿液腺の肥大、繊毛上皮の杯細胞への置換）、古典的な病因の三徴（過分泌、分泌異常、粘膜うっ滞）の発症、および炎症性メディエーターとサイトカインの放出です。

さらに、気管支閉塞のメカニズムについても説明します。これらは可逆性と不可逆性の2つのグループに分けられます。

グループ I - 気管支閉塞の可逆的なメカニズム：

• 気管支けいれん; これは、m-コリン作動性受容体および非アドレナリン、非コリン作動性神経系の受容体の興奮によって引き起こされます。
• 炎症性浮腫、気管支の粘膜および粘膜下膜の浸潤;
• 喀痰の排出障害により、粘液が気道に詰まります。病気が進行するにつれて、このメカニズムはますます顕著になり、気管支の繊毛上皮が粘液形成細胞（杯細胞）へと変化します。杯細胞の数は、発症から5～10年の間に10倍に増加します。徐々に、気管支における粘液の日々の蓄積速度が、その除去速度を上回ります。

グループ II - 気管支閉塞の不可逆的なメカニズム（これらのメカニズムは形態学的障害に基づいています）：

• 気管支腔の狭窄、変形、閉塞;
• 気管支壁の線維性変化;
• サーファクタントの産生減少による小気管支の呼気虚脱と徐々に進行する肺気腫。
• 気管と大気管支の膜様部分が呼気時に気管内腔に脱出する病気。

閉塞性肺疾患の厄介な点は、体系的な治療を行わないと、患者や医師が気付かないうちに可逆的なメカニズムが不可逆的なものに置き換わり、12～15年後には病気が制御不能になることです。

慢性閉塞性気管支炎の病理形態学

太い気管支では特徴的な変化が観察されます。

• 粘膜下腺の肥大;
• 杯細胞過形成;
• 粘膜における単核細胞および好中球の優位性。
• 病気が進行するにつれて軟骨が萎縮する変化が起こります。

小気管支と細気管支も特徴的な形態変化を起こします。

• 杯細胞の出現および数の増加;
• 気管支腔内の粘液量の増加;
• 炎症、筋膜の質量の増加、線維化、閉塞、内腔の狭小化。

COPDの形成

疾患の初期段階では、前述の要因（その一部は病因（喫煙、産業・家庭内粉塵、感染症など）に起因するもの）が気管支粘膜、間質組織、肺胞に及ぼす影響により、上記のすべての構造に影響を及ぼす慢性炎症プロセスが形成されます。この場合、好中球、マクロファージ、肥満細胞、血小板などのすべての細胞要素が活性化されます。

炎症の発生において主要な役割を果たすのは好中球であり、その濃度は気管支粘膜の慢性炎症部位で数倍に増加します。その後、好中球は細胞間隙に侵入し、サイトカイン、プロスタグランジン、ロイコトリエンなどの炎症誘発物質を分泌します。これらの物質は、気管支粘膜の慢性炎症、すなわち杯細胞の増殖の形成に寄与し、その局在は、通常とは異なる部位、例えば遠位（小）気管支にも及びます。言い換えれば、これらのプロセスは、気管支粘膜の慢性炎症に対する炎症という、身体の普遍的な反応の形成につながります。

したがって、疾患発症の初期段階におけるその発症メカニズムは、慢性非閉塞性気管支炎の形成メカニズムと類似しています。COPDとの根本的な違いは以下のとおりです。

1. 炎症は、最小の細気管支を含む様々な大きさの気管支に影響を及ぼし、
2. 炎症の活性は慢性の非閉塞性気管支炎よりも著しく高くなります。

肺気腫の形成

肺気腫の形成は、COPDの発症と、この疾患に特徴的な呼吸不全の進行において重要な局面です。ご存知のとおり、肺組織の弾性線維の破壊は、主に細胞間隙に大量に蓄積する好中球の病原性作用によって進行し、この過程において決定的な役割を果たします。

タバコの煙やその他の揮発性汚染物質による長期的な刺激作用、粘膜へのウイルスや微生物の播種を背景に、呼吸器系の遠位部における好中球の含有量は10倍に増加します。同時に、好中球によるプロテアーゼ（エラスターゼ）と遊離酸素ラジカルの放出が急増します。これらは組織のあらゆる分子成分に強い損傷（破壊）作用を及ぼし、細胞変性作用も及ぼします。同時に、局所的な抗プロテアーゼおよび抗酸化能は急速に枯渇し、肺胞の構造要素の破壊と肺気腫の形成につながります。さらに、タバコの煙に含まれる様々な成分がα1-抗プロテアーゼ阻害剤を不活性化し、組織の抗プロテアーゼ能をさらに低下させます。

肺組織の弾性骨格が破壊される主な原因は、肺の末端部に大量に蓄積する好中球の病原性機能によって引き起こされる、プロテアーゼ-抗プロテアーゼ系および酸化剤-抗酸化剤系の顕著な不均衡です。

さらに、損傷プロセスと修復プロセスの関係の変化も重要です。これらのプロセスは、ご存知のとおり、多数の炎症誘発性メディエーターと抗炎症性メディエーターによって制御されています。これらのプロセスのバランスの乱れは、肺組織の弾性骨格の破壊にも寄与します。

最後に、粘液繊毛クリアランスの障害、粘液の過剰分泌および分泌障害により、微生物叢によるコロニー形成の条件が整えられ、これにより好中球、マクロファージ、リンパ球がさらに活性化され、炎症の細胞要素の破壊力も高まります。

慢性炎症の上記のすべての要素は、肺胞壁および肺胞中隔の破壊、肺組織の通気性の増加、および肺気腫の形成につながります。

COPDでは、炎症が主に終末細気管支と呼吸細気管支に影響を及ぼすため、肺胞の破壊と肺組織の通気性の増加はしばしば局所的であり、主に腺房の中心部に局在します。腺房は肉眼的にわずかに変化した肺実質に囲まれています。この中心腺房型の肺気腫は、気管支炎型の慢性閉塞性気管支炎の患者に典型的です。他の症例では、気腫型の慢性閉塞性気管支炎の患者に典型的に見られる汎腺房型の肺気腫が形成されます。

気管支閉塞症候群

慢性閉塞性気管支炎およびCOPDの特徴的かつ必須の徴候である気管支閉塞症候群は、ご存知のとおり、気管支閉塞の可逆的および不可逆的な要素によって発症します。疾患の初期段階では、気管支閉塞の可逆的な要素が優勢であり、これは主に3つのメカニズムによって引き起こされます。

• 気管支粘膜の炎症性腫脹;
• 粘液の過剰分泌;
• 小気管支の平滑筋のけいれん。

COPD患者では、特に急性期において、直径2mm未満の小気管支および細気管支の内腔が著しく狭窄し、粘液栓子によって個々の末梢気道が閉塞することもあります。また、小気管支の平滑筋が肥大し、痙攣性収縮傾向を示すため、気道の総内腔がさらに狭まり、気管支抵抗全体の増加につながります。

慢性閉塞性気管支炎、気管支喘息、その他の気道疾患における気管支けいれんの原因とメカニズムはそれぞれ異なります。しかし、細菌感染およびウイルス感染自体、そして気管支における慢性炎症プロセスは、通常、β2アドレナリン受容体の感受性の低下と喪失を伴うことを念頭に置く必要があります。β2アドレナリン受容体の刺激は、気管支拡張作用を伴うことが知られています。

さらに、COPD患者では、徘徊性コショウの緊張が増大します。気管支痙攣の傾向は、気管支喘息患者に特徴的に見られます。しかし、慢性閉塞性気管支炎患者においては、小気管支の過敏性も気管支閉塞症候群の病態に一定の意義を有しています。ただし、かつて広く使用されていた「喘息様」気管支炎または「喘息様成分を伴う気管支炎」という用語は現在では推奨されていません。

病気がさらに進行すると、気管支閉塞の不可逆的な要素が優位になっていくが、これは肺気腫の進行と、主に気管支周囲の線維症といった呼吸器の構造変化によって決まる。

慢性閉塞性気管支炎および肺気腫の患者における不可逆的な気管支閉塞の最も重要な原因は、呼気時の気管支の早期閉鎖、または小気管支の呼気虚脱です。これは主に、弾力性を失った肺実質による小気道（細気管支）の支持機能の低下が原因です。細気管支はいわば肺組織に埋もれており、肺胞はその壁に密着しています。細気管支の弾性反発力により、通常は吸気と呼気を通してこれらの気道が開いた状態に保たれます。したがって、肺気腫の患者における肺組織の弾性低下は、肺の容積が減少して肺組織の弾性反発力が急速に低下する呼気の途中または呼気の開始時に小気管支の虚脱につながります。

さらに、気管支肺胞サーファクタントの不足も重要です。COPD患者は喫煙習慣があり、サーファクタントの合成が著しく低下しています。ご存知の通り、サーファクタントの不足は肺胞組織の表面張力の上昇を招き、小気道の「不安定性」をさらに高めます。

最後に、慢性炎症の結果として COPD 患者に発症する気管支周囲線維症や気道のその他の構造変化 (気管支壁の肥厚および変形) も、気管支閉塞症候群の発症および進行に非常に重要ですが、閉塞の不可逆的な要素の形成におけるその役割は肺気腫の役割ほどではありません。

一般的に、COPD 患者における気管支閉塞の不可逆的要素の顕著な優位性は、通常、呼吸不全および肺心不全の急速な進行を特徴とする病気の最終段階の発症を意味します。

呼吸不全

呼吸不全の緩やかな進行は、COPDの3つ目の必須の徴候です。慢性閉塞性呼吸不全は最終的に重度のガス交換障害につながり、COPD患者の運動耐容能、パフォーマンス、そして死亡の主な原因となります。

実用的な観点から、呼吸不全には主に 2 つの形態があることを思い出してください。

実質性（低酸素性）は、主に肺の換気・灌流関係の急激な悪化と肺内の右心左心間の血液シャントの増加によって発症し、動脈性低酸素症（PaO2 < 80 mm Hg）を引き起こします。

換気性（高炭酸ガス性）呼吸不全の形態。有効な肺換気の一次的妨害（肺胞低換気）の結果として発生し、それに伴って体内の二酸化炭素除去量の減少（高炭酸ガス血症）と血液酸素化の妨害（低酸素血症）が起こります。

COPDの特定の段階における患者では、動脈性低酸素血症と高炭酸ガス血症の併発、すなわち混合型呼吸不全が最も典型的です。COPD患者におけるガス交換および換気障害を規定する主なメカニズムはいくつかあります。

1. 気管支閉塞は、気管支粘膜浮腫、気管支痙攣、粘液過分泌、および肺気腫を併発する患者における小気管支の呼気虚脱によって引き起こされます。気道閉塞は、低換気領域または完全に換気されていない領域の形成につながり、その結果、そこを流れる血液の酸素化が不十分になり、PaO2の低下、すなわち動脈血低酸素血症を引き起こします。このように、気管支閉塞症候群自体が肺胞換気を著しく悪化させ、さらに、重篤な気管支狭窄部位における微小無気肺の発生によって、肺胞換気はさらに悪化します。
2. 重症肺気腫患者における機能肺胞毛細血管膜の総面積の減少。肺胞中隔の破壊の結果、肺胞の容積が増加し、総表面積が著しく減少します。
3. 予備吸気量の減少による換気量の減少。肺気腫の患者に典型的に見られる症状で、形状の変化、胸部の容積の増加、胸部の硬直の増加により発生します。
4. 気管支閉塞症候群および肺気腫の患者における呼吸筋への負荷が大幅に増加した結果として発生する、呼吸筋、特に横隔膜の重度の疲労。
5. 横隔膜の平坦化による機能低下は肺気腫の患者に典型的に見られる症状である。
6. 肺胞毛細血管膜の肥厚、微小循環の障害、末梢血管の荒廃により、肺胞毛細血管膜レベルでのガス拡散が障害されます。

これらのメカニズムの一部が作用すると、肺における換気・灌流関係が破綻し、その結果、肺から酸素化が不十分な血液が流出し、PaO2が低下します。実際、気道の破壊は低換気領域、あるいは完全に換気されていない領域の発生につながり、その結果、そこを流れる血液の酸素化が不十分になります。その結果、PaO2が低下し、動脈性低酸素血症が発生します。

肺の構造的および機能的変化がさらに進行すると、肺換気の効率が低下します（たとえば、呼吸筋の機能障害の結果）。これに伴って、高炭酸ガス血症（PaCO2が45 mm Hgを超える）の発症を伴う呼吸不全の換気形態が増加します。

混合型の呼吸不全は、病気の悪化期に特に顕著であり、一方では気管支の開存性が急激に損なわれ、他方では呼吸筋（横隔膜）の負担が急激に増加することを背景に、呼吸筋の衰弱（疲労）が増大します。

呼吸不全の重症度は通常、動脈血中の酸素分圧（PaO2）と二酸化炭素分圧（PaCO2）に基づいて評価されることを思い出してください。

呼吸不全の重症度評価（動脈血ガス圧、単位はmmHg）

DN度	実質DN	換気DN
適度	Ra0 2 > 70	RaCO2 < 50
中等度の重症度	Ra0 2 = 70-50	RaCO2 = 50-70
重い	Ra0 2 < 50	RaCO2 > 70 高炭酸ガス性昏睡

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